168520. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminopropanolok előálítására

7 168520 8 granulátum gőztartalma rendkívül fontos az ez utáni művelet és a tabletták kinézése szempontjából. Esetleg fluidizált ágyas szárítást alkalmazhatunk. Ebben az esetben a tömeget nem tálcára terítjük, hanem szitaszövet fenekű tartályba töltjük. A szárítás után a granulátumot a kívánt részecskeméretre szitáljuk. Bizonyos körülmények között a port el kell távolítani. Az úgynevezett végkeverék kialakítására mállasztószert, csúsztatószert és tapadásgátló szert adunk hozzá. Az összekeverés után a tömeg összetételének a tablettázási műveletre alkalmasnak kell lenni. A tablettákat sajtoló tiszta gép meghatározott alakverő- és odorsorozattal van ellátva, ezekkel próbáljuk ki a tabletták súlyának és a sajtolás erősségének alkalmas beállítását. A tabletták súlya határozza meg a tabletta hatóanyagtartalmát; ezt a granulátum hatóanyagtartalmából számítjuk ki. A sajtolás mértékétől függ a tabletta mérete, szilárdsága és vízben való szétesési képessége. Különösen ennek a két utóbbi tulajdonságnak kiegyensúlyozottsága szempontjából fontos a sajtoló nyomásnak 0,5 és 5 tonna közötti helyes kiválasztása. Ha a helyes beállítás megtörtént, megkezdjük a tablettakészítést, ezt 20 000-200 000 tabletta óránkénti sebességgel végezhetjük. A tabletták sajtolásának időtartama a tétel nagyságától függ. A tablettákat különleges készülékben szabadítjuk meg a tapadó portól, és szállításig zárt csomagolásban tároljuk. Sok tablettát, különösen a csipős vagy keserű ízűeket, bevonattal látjuk el. Ez azt jelenti, hogy cukorréteget vagy más alkalmas bevonatot alkalmazunk felületükön. A tablettákat elektronikus számlálókészülékkel ellátott gépek segítségével csomagoljuk. A különböző típusú csomagolás üveg vagy műanyag tégelyből állhat, de dobozokat, tubusokat és speciális adagolásra való csomagolást is alkalmazhatunk. A hatóanyag napi adagja a beadás módjától függően változhat, de általános szabály, hogy perorális beadás esetén a hatóanyag naponta 100—400 mg és intravénás beadás esetén naponta 5-20 mg lehet. A következő pá dák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását, de oltalmi kört semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa (a) eljárásváltozat 4,1 g 1,2-epoxi-3-[4'-(2-metoxikarbonilamino-etoxi) -fenoxi] -propánhoz hozzáadunk 4,1 ml izopropilamint és 2,5 ml izopropanolt, és a kapott reakciókeveréket 3 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd bepároljuk. A száraz maradékot 2 mólos sósavban oldjuk, és az oldatot dietiléterrel kétszer mossuk. A vizes fázist nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, és metüénkloriddal kétszer extrahájuk. A kivonatot szárítjuk, bepároljuk, a kapott maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot éteres hidrogénklorid-oldattal 4 pH-ra megsavanyítjuk. A kivált hidrogénkloridot szűréssel elválasztjuk, acetonból átkristályosítjuk, és a kristályokat elkülönítve 2,6 g 1-izopropilamino-3-[4'-(2-metoxikarbomlamino-etoxi)- fenoxi]-2-propanol-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 108°. Szerkezetét mágneses rezonanciapsektruma alapján állapítottuk meg. 2. példa 5 Az 1. példa kiindulási anyaga a következőképpen készül: 20,0 g N,N-dibenzü-2-klór-etflamin- hidrokloridot és 27,6 g káliumkarbonátot 250 ml acetonitrilben keverünk, a keveréket visszafolyatás közben 10 15 percig forraljuk, és 13,8 g 4-benzil-oxi-fenolt adunk hozzá, majd a reakciókeveréket visszafolyatás és keverés közben 5 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket szűrjük, a szüredéket bepároljuk, és a száraz maradékot petroléterből átkristályosítva 18,4 g 15 1 -(N ,N-dibenzfl-amino)- 2-(4'- benzilxoi-fenoxi)- etánt kapunk. Szerkezetét magmágneses rezonanciapsektruma alapján állapítottuk meg. A kapott terméket 185 ml 97%-os etanol és 5,5 ml tömény sósav elegyében oldjuk, az oldatot palládium-20 -szén katalizátorral hidrogénezzük, szűréssel elválasztjuk, a szüredéket bepároljuk, és a száraz maradékot izopropanol és dietiléter elegyéből átkristályosítva 5,8 g 4-(2-amino-etoxi)-fenolt kapunk. Olvadásponta 175°. Szerkezetét magmágneses rezonanciapsektruma 25 alapján állapítottuk meg. A kapott 4-(2-aminoetoxi)-fenolt és 6,3 g nátriumhidrogénkarbonátot 25 ml vízben elkeverjük, a keveréket jégfürdőben hűtjük, és keverés közben hozzáadunk 5,3 g klórhangyasav-metilésztert. A kapott 30 reakciókeveréket szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd metüénkloriddal extraháljuk, a metilénkloridos kivonatot szárítjuk, bepároljuk, és az így kapott diacilezett terméket 12 mól vizes nátriumhidroxid-oldattal éjjelen át hidrolizáljuk, majd a 35 reakciókeveréket sósavval megsavanyítjuk, és metüénkloriddal extraháljuk. A metüénkloridos kivonatot szárítva és bepárolva maradékként 3,9 g 4-(2-metoxikarbbonilamino-etoxi)- fenolt kapunk sárga olaj alakjában. Szerkezetét magmágneses rezonanciaspektruma 40 alapján állapítottuk meg. Az így kapott 4-(2-metoxikarbonÜamino-etoxi)fenolt 30 ml epiklórhidrinben oldjuk, és hozzáadunk 1,8 g káliumkarbonátot, majd a reakciókeveréket 2 4S óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Szűrés és bepárlás után 4,1 g 1,2-epoxi- 3-[4'-(2-metoxikarbonflamino-etoxi)- fenoxi]-2-propanolt kapunk. Az olajos termék kristályossá válik, így olvadáspontja 65 . Szerkezetét magmágneses rezonanciaspektruma gQ alapján határoztuk meg. 3. példa 55 (b) eljárásváltozat 10 g 4-(2-metoxflcarbonilamino-etoxi)-fenilglicidéter 100 ml etanollal készült oldatát gáznemű ammóniával telítjük, és a reakciókeveréket forró vízfürdőén ben levő autoklávban 4 óra hosszat melegítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, és az oldatba hidrogénklorid gázt vezetünk. A kicsapódott hidrokloridot szűréssel elválasztjuk, és izopropüamint és 15 g káliumkarbo-55 nátot tartalmazó 50 ml etanolban oldjuk. A reakciókeveréket 130°-on autoklávban 10 óra hosszat melegítjük, majd az oldószert ledesztüláljuk, és a kapott 4