168512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil- 4-hidroxi-piperidin-származékok előállítására
3 168512 4 vegyülethez ß >-klórpropiofenon éteres oldatát csepegtetjük. A kapott (II) általános képletű klórpropanolt - adott esetben előzetes elkülönítése nélkül - 4-fenfl-4-hidroxi-piperidinnel (előállítása: P.A.J.Janssen etal: JAled.Pharmac. Chem. 1, 281-97 /1959/, CJ.Schmidle és R.C.Manfield: T.Am.ChemJSoc. 78, 1702 /1956/; Boggiano: J.Chem.Soc. (London), 1959, 1143-50) (I) általános képletű aminoalkohollá"köndenzáljuk. A b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként alkalmazott (III) képletű 3-(4'-fenil-4'-hidroxi-piperidinio) -propiofenont az irodalomból ismert módon (Carabateas és Grumbach: LMed.Pharmac.Chem. 5, 913 /1962/; Janssen et. al. J.Med.Pharmac.Chem. 1,281— 97 /19590 úgy állítjuk elő, hogy /3-klórpropiöfenont (Haie, Britton: LAm.Chem.Soc. 41, 845 /19190 toluolos oldatban káliumjodid és vízmentes nátriumkarbonát jelenlétében 4-fenfl-4-hidroxi-piperidinnel visszafolyató hűtő alkalmazásával több órán keresztül forraljuk. A (III) képletű ketont előnyösen úgy reagáltatjuk a Grignard-oldattal, hogy a szerves magnéziumvegyület éterrel készített oldatát lassan a keton éterrel készített szuszpenziójához csepegtetjük. A reakció teljessé tételére célszerű, ha a reakcióelegyet állandó keverés mellett még 3—5 órán át forraljuk. Ha a jeges bontást ammóniumklorid jelenlétében végezzük, többnyire nagyviszkozitású, olajszerű termékeket kapunk, amelyeket alkalmas oldószerrel, például acetonnal vagy benzollal kezelve kristályosítunk. Ha a jeges bontást híg sósav jelenlétében végezzük, közvetlenül az (I) általános képletű vegyület hidrokloridját kapjuk. Gyakodati felhasználásra az (I) általános képletű vegyületeket szerves vagy szervetlen savak segítségével önmagában ismert módon gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk. Megállapítottuk, hogy az új eljárással előállítható 4-fenil-4-hidroxi-piperidin-származékok közül néhány, így például az l,l-difenil-3-(4'-fenil-4'hidroxi-piperidino) -propán-1-ol (kísérleti jelölés: Fr 27) állatokkal végzett kísérletekben lényegesen kisebb toxicitás mellett erősebb, de főleg tartósabb analgetikus hatást mutat, mint az ismert analgetikumok. Az összehasonlítás eredményeit az alábbi táblázattal illusztráljuk. Referensanyagként Pethidint (etü-l-metil-4-fenü-izonipekotátot) alkalmaztunk. Pethidin Fr 27 LD5 o, egéren, orálisan 155 mg/kg 460 mg/kg analgetikus hatás küszöbdózis5 mg/kg (1/30 LDS 0 )5 mg/kg (1/90 LD 50 ) a hatás tartóssága (40% analg. hatás krit.) égető sugár max. 60 perc 150 perc doloriméter 90-120 perc 210 perc hatásmaximum 30 perc (ip.) 30-60 perc (ip.) Csekély toxicitása miatt az Fr 27 terápiás indexe egyértelműen jobb, mint a Pethidine. Aminophenazonnal összehasonlítva mondhatjuk, hogy mintegy azonos toxicitás mellett Fr 27 alkalmazása esetén a dózisnak 1/10-e kell ahhoz, hogy azonos hatást érjünk el. A Pentacozin hatása körülbelül ugyanolyan erős, mint az Fr 27-é, az előbbi hatásának tartóssága azonban rövidebb. Valeronnal összehasonlítva a hatás erőssége és tartóssága közel azonos. Nyúlon végzett fogpulpa-izgató kísérletek bizonyították, hogy orális adagolás után az Fr 27 hatása lassabban alakul ki, mint a morfiné. A hatásmaximum, melynek eléréséhez csak 20 mg/kg szükséges, a beadás után 60 perccel lép fel. 5 Az erős analgetikus hatás mellett az Fr 27 görcsoldó hatást is kifejt. Báriumkloriddal előidézett tünetek esetén az Fr 27 hatása körülbelül ötször jobb, mint a Papaverine, míg Jestryl-lel előidézett tünetek esetén atropinhoz viszonyítva az Fr 27 hatása csak csekély. 10 Az Fr 27 jó érzéstelenítő hatását házinyúlszemen és patkány-ischias esetén végzett kísérletek során sikerült megállapítanunk. A mellékhatások értékelése arra enged következtetni, hogy az Fr 27 hatásspektruma az ismert, morfinszerű 15 analgetikumok hatásspektrumát ereszben fedi, de nem azonos vele: kutyán végzett kísérletek során megállapítottuk, hogy kisebb dózisban az Fr 27 - a morfinnal ellentétben — emetikus hatást nem fejt ki, és ez a dózis növelésével sem változik. Az Fr 27 20 ismételt adagolása - a morfin esetében megfigyelt tűrés kifejlődésével szemben - nem vezet hatáscsökkenéshez. Ebben a vonatkozásban az Fr 27 tehát a Pentazocinhoz hasonlít. A teratogen hatást vizsgálva megállapítottuk, hogy a 25 háziegér két definiált nemzetközi törzsével végzett , tesztek alapján teratogen hatás nem lép fel. ' Tájékozódó kísérletek szerint a vegyületnek mutagen hatása sincsen. Az egységes mérgezési tünetekkel járó akut toxici-30 tások: egér po, LD50 :460 mg/kg; patkány po., LD 50 : 490 mg/kg; kutya po. LDS0 : 300-500 mg/kg; egér ip. LD50 : 90 mg/kg; patkány iv. LD50 21 mg/kg. Hat héten keresztül folytatott kísérletben a toxikus tüne-35 tekkel nem járó dózist állapítottuk meg. Magasabb dózisokkal bizonyos károsításokat vizsgáltunk. A toxikus tünetek nélküli dózis Wistar-patkányoknál 30 mg Fr 27/kg.nap volt. Káros hatásokat 63 mg-nál magasabb dózis/kg.nap esetén figyeltünk meg. 40 A vegyületeket operált embereknél alkalmazva pozitív eredményt értünk el, mellékhatások nem léptek fel. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal 45 közelebbről megvilágítjuk. 1. példa 50 l,l-difenil-3- (4'-fenÜ-4'-hidroxi-piperidino) -propánl-ol a) 19,5 g 4-fena-4-hidroxi-piperidin, 0,1 g káliumjodid és 15 g nátriumkarbonát száraz toluollal készített elegyéhez keverés közben forráshőmérsékleten 55 lassan 24,7 g l,l-difenil-3-klór-propán-l-olt csepegtetünk. A szuszpenziót keverés közben 16 órán át forraljuk. Utána a szervetlen sókat forrón leszívatjuk, és a szűrletet vízfürdőn vákuumban betöményítjük. A maradékot éterben oldjuk és a hidrokloridot éteres 60 sósav-oldattal kicsapjuk. Tisztítás céljából a hidrokloridot forró etanolban oldjuk, majd nátriumhidroxid-oldattal felszabadítjuk a bázist. A terméket elválasztjuk és benzolból átkristályosítjuk. 27,2 g l,l-difenil-3- (4'-fenil-4, -hidroxi-piperidino) -propán-65 1-olt (65%) kapunk. Op.: 147+149 *C. b) 30,9 g 3-(4'-fenil-4'-hidroxi-piperidino) -propiofenon 100 g vízmentes éterrel készített szuszpenzió-
