168501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirido (3,2-e)-asz-triazin-származékok és savaddiciós sóik előállítására
3 168501 4 vagy abszolút alkoholban, sőt dioxánban sósav jelenlétében, illetve polifoszforsawal vagy észterrel, sárga kristályokat képező 3-alkü-, aril-, illetve araUcil-l,2-dihidro-pirido [3,2-e]-asz-triazinok hidrokloridjaivá alakultak át. A dihidro-vegyületeket egyrészt ásványi savas — célszerűen sósavas - sóik alakjában stabilizálva gyógyszerkészítmények hatóanyagaként felhasználhatjuk; másrészt, adott esetben azokat oxidálva, pl. káliumferricianiddal lúgos közegben, vagy hidrogénperoxiddal alkoholban, jó termeléssel a vörös színű aromás gyűrűrendszert tartalmazó pirido[3,2-e]-asztriazin-származékokhoz juthatunk. Előnyös megoldásként említjük, különösen a 3-aril helyettesítők esetén azt a rövidített szintézis-utat, amelyben a 3-amino-4-acilhidrazino-piridinekből egykészülékes eljárással, pl. polifoszforsavas gyűrűzárást követő oxidáció révén, jutunk az aromás 3-aril-szubsztituárt-pirido [3,2-e]-asz-triazinokhoz. A vegyületek figyelemremátó gyulladásgátló hatással rendelkeznek, amely az LD50 1/10-ében jelentkezik . s mértéke felülmúlja az említett szabadalomban szereplő „rövidszénláncú alku "-származékok hasonló hatását. A találmány szerinti új vegyületek ezenkívül kiemelkedő antibakteriális és széleskörű Hatás hexil oktil gyulladásgátló < 5 fájdalomcsillapító 5-10 5-10 Hőcsökkentő gyomor-bél perisztaltikagátló < 5 < 5 XRi és R2 = hidrogénatom. A találmány szerinti módon előállított új vegyületek toxicitási értéke 800-3000 mg/kg közötti, egéren , per os vizsgálva. Találmányunkat az alábbi példákon mutatjuk be; 1. példa 3r(3',4',5"-Trimetoxi-fenil) -1,2-dihidrö-pirido [3,2-e]-asz-triazin-hidroklorid előállítása 3,6 g (0,012 mól) 3-amino-2-(3',4, ,5'-trimetoxibenzhidrazino)-piridint 40 ml etanol és 40 ml abszolút alkoholos sósav elegyében oldva, narancsvörös színű oldatot kapunk, majd csapadékkiválás indul meg. A szuszpenziót 10 percen át forralva, lehűtve, a narancsvörös kristályokat szűrve 3,2 g termék keletkezik. Termelés: 75%. Op.: 225-28 C° (bomlás; etanol). 2. példa 3<4'-Hidroxi-fenil) -1,2-dihidro-pirido [3,2-e]-asz-triazin-dihidroklorid előállítása antifungális hatást mutatnak. Rendkívül kedvező antibakteriális hatásukat különösen antibiotikumokra rezisztens (pl. streptomycin-rezisztens) baktériumok, valamint INH-rezisztens baktériumok szaporodásának már igen alacsony, 0,1 -y/ml koncentrációban mutat-5 kozó gátlásában fejtik ki. Különösen jónak bizonyult e téren az olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R = p-hidroxifenfl-, p-nitrofenil-, és benzil-származék", Rj és R2 jelentése pedig a fenti. Ilyen speciális hatásterületen az idézett szabadalomban leírt „rövid-10 szénláncú alku "-származékok hatástalanoknak bizonyultak. A vegyületek széleskörű antifungális hatásukat (Penicfliium digitatum, Trichophyton rubrum, Candida albicans, Candida tropicalis, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Asper-15 gillus flavus, stb. eilen) 1-50 7 /ml koncentrációban fejtik ki. Kiemelkedő hatásúnak bizonyult az olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R = nonil-, p-anizil-, és 3', 4', 5'-trimetoxifenil-, valamint az Rx és R 2 __ = hidrogén, R = nonil-származék. Néhány fontosabb (I) általános képletű vegyület -ahol Rí és R2 jelentése a fenti — terápiás indexét az alábbi táblázaton mutatjuk be. Fi benzil fenil p-anizil p-hidroxi-fenil X 5-10 5-10 - 5-10 20-50 < 5 <5 <5 - / / / 20-50 20-50 10-20 10-20 Az 1. példa módszerével eljárva 67%-os termeléssel kapjuk a sárga kristályos terméket. Op.: 281 C° (metanol-éter). 50 3. példa 3<4'-Hidroxi-fenil) -1,2-dihidro-pirido [3,2-e]-asz-triazin előállítása A terméket a 2. példa szerint előállított dihidro-55 kloridjából telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal felszabadítva zöldessárga kristályok formájában kapjuk meg. Op.: 330-331 C° (dioxán). 60 4. példa 3-Benzü-l ,2-dihidro-pirido [3,2-e]-asz-triazin-dihidroklorid előállítása Az 1. példa szerinti módon 3-amino-2-fenilacetil-65 hidrazino-piridint ciklizálva, 85%-os termeléssel kapjuk a terméket. Op.: 155 C° (metanol-éter). Sárga lemezes kristályok. 2
