168494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-alkil-3-(5-nitro-2-furil)-1H-pirazolo (3,4-d) pirimidin-származékok előállítására
3 168494 4 sos módon, például a szabad vegyület savval, vagy megfelelő ioncserélővel történő kezeléssel állíthatók elő. A jelen találmány szempontjából érthetőségi okokból az (I) általános képletet az összes vegyületekre érvényesnek tekintjük, azonban megjegyezni kíván- 5 juk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és ezek 5-N-oxidjai — abban az esetben, amikor R3, illetőleg R+ jelentése hidrogénatom, vagy mindkét szubsztituens hidrogénatom - tautomer vegyületek formájában fordulnak elő, melyeket részben az 1, ábra 10 szemléltet. Az eltolható proton a gyűrűrendszer 2-, 5- vagy 7-helyzetében lehet. Abban az esetben, amikor R3 hidroxilcsoportot jelent, Ib, Ic és Id tautomer vegyületek 4-hidroxilamin-vegyületek. 15 Az (I) általános képletből levezethető 5-N-oxidok analóg módon például a 2. ábrával szemléltethetők. Ezzel kapcsolatban megemlítjük, hogy azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R3 jelentése hidroxilcsoport, a megfelelő 4-helyzetű szomszédos 20 nitrogénatom N-oxidjával ugyancsak tautomer egyensúlyban állanak, amint azt például a 3. ábra szemlélteti. Az (I) általános képletű vegyületek azok 5-N-oxidszármazékai, valamint ezek sói baktérium-, gomba-, mikro plazma-ellenes, féreghajtó, protozoa-, coccidium-, tripanoszóma- és malária-ellenes tulajdonságokkal rendelkeznek, melyek az ember- és állatgyógyászatban jelentősek és széles hatásspektrumuk alapján különösen értékesek mikroorganizmusok ellen. A 30 vegyületek különösen értékesek az urogenitális és bélrendszeri fertőzések kezelésénél. Előnyben részesített vegyületek, melyek különösen értékes mikrobaellenes tulajdonságokkal rendelkeznek, azok az (I) általános képletű vegyületek és azok 5-N-oxid-szár- 35 mazékai, melyekben az R, 1-3 szénatomoalkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport: R2 hidrogénatom és R3 és R 4 minden esetben hidrogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösem metilvagy etilcsoport. 40 A baktériumellenes hatást bizonyos számú megadott, szokásos farmakológiai kísérletek alapján bizonyítottuk. Például a 4-amino- 1-metil- 3-(5-nitro-2-furil)- IH-pirazolo [3,-4d]- pirimidin-5-oxid, 4-aminol-metil-3-(5-nitro-2-furil)- IH-pirazolo [3,4-d]pirimi- 45 din és az l-metil4-metüamino-3-(5-nitro-2-furil)-lH-pirazolo [3,4-d]- pirimidin vegyületek baktériumkultúrákkal szemben, mint amilyen a Staphylococcus aureous törzs, az Echerichia coli, a Klebsiella pneumonia, A salmonella typhi és más törzsekkel szemben 50 in vitro 0,1-10,0 pg/ml, különösen 1,0-10,0 Mg/ml dózis alkalmazásánál kiváló növekedésgátló tulajdonságokat mutatnak. Utalunk arra továbbá, hogy például a 4-amino-l-metil- 3-(5-nitro-2-furil)- lH-pirazoio [3,4-d] pirimidin-5-oxid és a 4-dimetilamino-l- 55 metil-3- (5-nitro-2-furil)- IH-pirazolo [3,4-d] pirimidin vegyületek egereken in vivo, melyek Staphylococcus aureous letalis fertőzést kaptak, orális adagolással kiváló gyógyító hatást mutatnak. _ A találmányunk szerinti l-metil-4- metilamino-3-(5-nitro- 2-furil)- IH-pirazolo [3,4-d]pirimidint (A) az 1-metil- 4-etilamino-3- (5-nitro-2-furil)- IH-pirazolo [3,4-d]pirimidint (B) és az -_ 1-metil- 4-amino-3-(5-nitro- 2-furil)- lH-pirazolo[3,4d] DO pirimidint (C) összehasonlítottuk a 3 350 397 sz. Amerikai Egyesült Államok-béli szabadalmi leírásban megadott l-metil-6-(5-nitro- 2-furil)- IH-pirazolo [3,4-d] pirimidin-4-(5H)-on (D) és az 1 -metil- 4-amino-6-(5-nitro-2-furil)- IH-pirazolo [3,4-d] pirimidin (E) farmakológiai hatásával. A találmányunk szerinti új vegyületek igen előnyös tulajdonságai az alábbi táblázatból tűnnek ki. Vizsgált kórokozók Vizsgált anyagok: MICX mcgíml-ben A B C D E E. coli K 15 0.2 2 0.3 2 0.5 E. coli K1075 0.1 1 0.2 2 0.3 Klebsiella pn K22 0.3 2 0.4 6 1 Proteus vulg. K 1076 2 30 20 > 100 > 100 Pseudom. aerug. K25 10 30 10 > 100 > 100 Pseudom. aerug. K799 0.4 2 0.4 > 100 0.6 Trichoph. men K84 1 3 2 > 100 > 100 Microsp. can K240 1 2 1 > 100 > 190 Candida alb. K 1082 7 40 6 > 100 > 100 Aspergill. fun K76 4 10 4 > 100 > 100 minimális gátló koncentráció Az említett vegyületek toxicitása, például egereken vizsgálva rendkívül alacsony. A hatásos vegyületeket belsőleg alkalmazva, például urogenitális és bélrendszeri fertőzések kezelésére olyan dózisokban adagolják; melyek a fertőzés fajtájának, az egyénnek, korának, súlyának és különösen az állapotának felelnek meg. Emlős állatoknál orális adagolással a napi dózis általában 1-100 mg/kg mennyiség között változik. A találmány szerinti új vegyületekhez hasonló szerkezetüeket ismertet a 262, 987 sz. osztrák, a 3 350 397 sz. USA szabadalmi leírás. Az (I) általános képletű vegyületeket és ezek 5-oxid-származékait oly módon állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Rí és R2 jelentése a fenti és X jelentése halogénatom vagy szabad vagy éterezett merkaptocsoport -egy (III) általános képletű aminnal illetve hidroxilaminnal — ahol R3 és R 4 jelentése a fenti — vagy ammóniával, vagy ammóniát leadószerrel reagáltatunk, előnyösen inert szerves oldószerben, például etilacetátban, előnyösen az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet a megfelelő 5-N-oxid- származékká, illetve a kapott (I) általános képletű vegyületet, vagy a megfelelő 5-N- oxid-származékát sóvá alakítjuk át. A halogén atom például klór-, bróm- vagy jódatom. Az X csoport jelenthet továbbá szabad, vagy éterezett merkaptocsoportot, így rövidszénláncú alkflmerkaptocsoportot, például metilmerkapto- vagy aril•{rövidszénláncú)- alkilmerkapto-csoportot, például benzilmerkaptocsoportot jelenthet. 2
