168484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált -9-hidroxi-6,7-benzomorfán- származékok előállítására
11 168484 12 Narkotikus hatás Eg£ fenilkinon hatás* Antagonista hatás Oximorfon Straubfarok..2 ~ . . Morfin-antagonizn^S&nmuS P at ^ farok -narkózis .vizsgálat4 Vizsgált vegyület sz.k. p.o. szJc. p.o. sz.k. p.o. szJc. p.o. Nalorfin 0,77 Levallorfán 15 26,3 N (gyenge válasz) 1,14 64 0,58 5,4 0,38 22,1 0,29 46 0,32 5,4 0,086 12,6 Ciklazocin 0,047 40 0,81 24 0,12 2,7 0,040 3,7 Naloxon 40 N 0,17 13,1 0,02 0,95 0,010 2,7 Megjegyzés: 1. A fenilkinon kiváltotta rángások számának 50%-os csökkenése [Siegmund és munkatársai, Proc. Soc. Biol, and Med., 95,729 (1957)]. 2. ~~Kz oximorfon (2 mg/kg, szubkután) kiváltotta Straub-tünet antagonizmusa a vizsgált egerek 50%-ánál. 3. Az oximorfon (1,5 mg|kg, szubkután) kiváltotta reflexcsökkenés antagonizmusa a vizsgált patkányok 50%-ánál. 4. A morfin (15 mg/kg, szubkután) kiváltotta csillapító hatás 50%-os csökkenése a „patkányfarok-vizsgálat" szerint [Harris, Pierson, J. Pharmacol, and Exp. Therap. 143, 141 (1964)]. 5. Nem vizsgáltuk (N). 6. Az adatokat szabad bázisra vonatkoztatva adjuk meg. A táblázat adataiból kiderül, hogy a vizsgált vegyületek erős narkotizáló és antagonista hatássá rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket felnőtt embereknek parenterálisan általában 0,25 mg és 10 mg közötti mennyiségben, naponta háromszor vagy négyszer adagoljuk. Irodalmi közlemények szerint a haloperidol, a 4-[4-(p-klórfenil) -4-hidioxi-piperidino] -4'-fluor-butirofenon (Merck Index, 8. kiadás, 515. oldal) kísérleti alkalmazása a narkotikumokat rendszeresen szedő betegek kezelésekor „elvonási" tüneteket eredményezett. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyös alkalmazási lehetősége, hogy a haloperidolt a találmány szerinti eljárással előállított narkotikum-antagonista hatásü vegyületekkel keverjük, amikor olyan készítményt kapunk, amely nemcsak meggátolja a narkotikumok iránti szenvedély kiteljesedését, de ugyanakkor az ópiumot tartalmazó kábítószerek hirtelen megvonását is elviselhetővé teszi. A haloperidolt a betegség mértékétől függően általában naponta két-három alkalommal, 0,5 mg és 5,0 mg közötti mennyiségben, orálisan adagoljuk. Ilyen mennyiségű haloperidolt, a kívánt eredmény elérésére, hatásos mennyiségű narkotikum-antagonistával egyidejűleg kell adagolnunk. Más készítmények a narkotikum-antagonistákat a félelemérzést csökkentő vegyületekkel, például klórdiazepoxiddal és diazepámmal, vagy fenatiazinokkal, például klórpromazinnal, primazinnal vagy metotrimeprazinnal együtt tartalmazzák. A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal szemléltetjük. 1. példa 25 A (Ha) képletű 3,4-dihidro-7-metoxi-1 -allil -2( 1H> -naftalinon előállítása 200 ml vízmentes benzolban 50 g (0,284 mól) 3,4-dihidro-7-metoxi- 2(lH)-naftalinont oldunk, az oldathoz keverés közben, 5-10 perc alatt, nitrogén-30 atmoszféra alatt 40,5 g (0,5 mól), 50 ml benzolban oldott pirrolidont adunk. Egy órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk az elegyet, miközben a Dean-Stark-csapdában 5 ml vizet gyűjtünk össze. Lehűtjük az oldatot, majd lassan 60,5 g (0,5 mól), 300 ml 25 benzolban oldott allilbromidhoz adjuk. Ezután három órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. 200 ml vízzel egészítjük ki az oldatot, a forralást pedig folytatjuk. 30 percen át tartó forralás után lehűtjük az elegyet, a benzolos fázist elkülönít-40 jük, vízzel, majd telitett vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékot desztillálva 52,20 g (kitermelés: 85%) 3,4-dihidro-7-metoxi- l-allil-2(lH> -naftalinont kapunk. A termék forráspontja 45 0,01-0,05 Hgmm nyomáson 106-112 C°. Az előállított vegyület szerkezetét infravörös abszorpciós és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. Elemanalízis C14 H1 6 0 2 -re Számított: C 77,74; H 7,45%; Mért: C 77,47; H 7,50%. 50 55 60 65 2. példa A (III) képleten bemutatott 3,4-dihidro- 7-metoxi-1-allil-l- (2-dimetilamino-etil) -2(lH)-naftalinon-hidrogénbromid előállítása 400 ml vízmentes benzolhoz 22 g (0,25 mól) terc-amüalkoholt és 10,62 g (0,25 mól) nátriumhidridet adunk, majd nitrogénatmoszféra alatt 30 percen át, vagy addig, míg az összes nátriumhidrid elfogy, visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet. Majd lassan 47,2 g (0,22 mól), 100 ml benzolban oldott 3,4-dihidro-7-metoxi -l-allil-2(lH>naftalinont adunk hozzá, miközben a fölös amilalkoholt desztillációval eltávolítjuk. Ezután további 100 ml benzollal egészítjük ki az elegyet,és azt desztülációval el is 6
