168484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált -9-hidroxi-6,7-benzomorfán- származékok előállítására
7 168484 8 általános képletű vegyületek, továbbá ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóinak előállítására úgy járunk el, hogy a (XXX) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XXXIII) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R7 rövidszénláncú aikilcsoport; R3 ,R 4 ésR s az előzőekben megadott jelentésű, W etinil-, ciklopropil-, ciklobutil-, 1-ciklohexenil-, 1-ciklopentenil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, egy (XXXI) általános képletű vegyületet, ahol R7 rövidszénláncú aikilcsoport és R , R4 és R 5 az előzőekben megadott jelentésű, egy nem reakcióképes szerves oldószerben, egy bázis jelenlétében egy X-Z -W általános képletű, ahol X klór-, bróm- vagy jódatom, W a fenti jelentésű, és Z karbonil- vagy metiléncsoport. alkilező- vagy acilezőszerrel reagáltatunk, majd ha egy kapott (XXXII) általános képletű vegyületben, ahol R3, R 4 , R s . R 7 és W a fenti jelentésű. Z karbonilcsoportot jelent, azt egy nem reakcióképes szerves oldószerben litiumalumíniumhidriddel redukáljuk; olyan (XXX) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 hidrogénatom. R 3 , R 4 , R 5 és R1 a megadott jelentésű, egy fenti módon nyert (XXXIII) általános képletű vegyületet, ahol R3, R 4 , R5 , R 7 és W a megadott jelentésű - éterkötését nátrium-tioetoxiddal. bórtribromiddal, hidrogénbromiddal, piridinhidrokloriddal vagy lítium-difenüfoszfiddal kezelve hasítjuk:. majd kívánt esetben egy (XXX) általános képletű vegyületből, ahol R1, R 2 . R 3 . R 4 és R 5 a megadott jelentésű, gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sót képezünk, és/vagy egy optikailag elfogadható savaddiciós sót egy optikailag aktív savval egy (XXX) általános képletű vegyületnek vagy savaddiciós sójának racém keverékét az egyes optikai izomerekké, vagy ezek megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóivá választjuk szét. Az előzőekben és a továbbiakban szintén, nem reakcióképes szerves oldószer alatt olyan szerves oldószert értünk, amely a reakcióban nem vesz részt és a reakció lezajlása után változatlan alakban visszanyerhető. Ilyen oldószernek számít, ha a reakcióhoz savhalogenidet has/nálunk, például a metilénklorid. kloroform, diklóretán. tetraklórmetdn. benzol, toluol, éter, etilacetát, xilol, tetrahidrofurán. dioxán. dimetilacetamid. dimetilformamid stb. Az alkilezési reakciókat előnvösen például rovidszénláncú alkoholokban, például metanolban, etanolban, n-propanolban vagy izopropanolban végezzük. Az első reakciólépésben bázisként az acilezési reakciók kivitelezésekor általánosan használt protonakceptorokat. előnyösen egy tercier amint, például tri-(rövidszénláncú)-alkilainint. mint például trimetilamint vagy trietilamint. piridint. dimetilanilint vagy N-metil-piperidint, vagy egy alkálifémhidroxidot, -karbonátot vagy -hidrogénkarbonátot használunk. Az éterkötés hasítását a szerves kémikusok körében ismert reakciókkal foganatosítjuk. Az éterkötés hasítására használhatunk nátrium-tioetoxidot, bórtribromidot, hidrogénbromidot, piridin-hidrogénkloridot vagy litium-difenil-foszfidot. Az éterkötés hasítá-5 sát előnyösen nátrium-tioetoxiddal, bórtribromiddal, hidrogénbromiddal vagy piridin-hidrogénkloriddal végezzük. A (XXXI) általános képletben bemutatott, közti termékként használt vegyületeket a könnyen hozzá -10 férhető és kiindulási anyagként használt 7-metoxi-3,4-dihidro -2(lH)-naftalinonból állítjuk elő a következő, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N reakcióegyenletek szerint. Az eljárásokat a példákban részletesen ismertetjük. 15 A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változatai szerint előállított összes vegyület új és mindegyik narkotikus hatással és/vagy narkotikumantagonista hatással rendelkezik, vagy felhasználható ilyen biológiai hatással rendelkező vegyületek előállí-20 tására. A legelőnyösebb tulajdonságokkal, azaz narkotikus és/vagy narkotikum-antagonista hatással a (XVI) és a (XXV) képletű vegyületek, (XVI b), illetve (XXVa), (XXVb) stb.) rendelkeznek. Ezen vegyületek némelyi-25 ke a narkotikus hatással általában együttjáró görcsoldó hatással is rendelkezik. A narkotizáló vegyületekkel kapcsolatban ismert tény, hogy egyes vegyületek mind narkotizáló, mind narkotikum-antagonista hatással is rendelkeznek. Nar-30 kotizáló hatású az a vegyület, amely narkotikus állapotot vált ki és érzéstelenítő hatású. Narkotikum-antagonista az a vegyület, amely felfüggeszti a narkotikum által kiváltott csillapító hatást és az eufóriás állapotot. Egyes vegyületek mindkét hatással 35 rendelkezhetnek. Ilyen vegyület például a ciklazocin. A dl-XVIc képletű vegyülettel és ennek bórkősavas sójának d- és 1-módosulataival, továbbá a 40 dl-XVIe, a dl-XVId és a dl-XVIb vegyülettel narkotikus és/vagy antagonista hatásuk bizonyítására in vivo vizsgálatokat végeztünk. A kísérletek eredményeit az 1. táblázatban adjuk meg. Az eredmények azt a milligrammban kifejezett, a kezelt egerek és 45 patkányok testsúlykilogrammjára vonatkoztatott anyagmennyiséget jelentik, amely a vizsgált állatok 50%-ánál narkózist vagy antagonista hatást váltott ki (EDS0 ). 50 A vizsgálat adataiból kiderül, hogy a dl-XVle, a dl-XVId és a dl-XVIb képletű vegyületek szubkután adagolva gyenge érzéstelenítő hatással, de viszonylag erős parenterális antagonista hatással rendelkeznek. A dl—XVIc és különösen a XVIc képletű vegyület 55 1-izomer módosulata ugyanakkor erős narkotizáló és antagonista aktivitással rendelkezik, ha parenterálisan adagoljuk. A dl-XXVa, 1-XXVa és a 81. példa szerinti vegyületek megfelelő oldódó sóinak narkotizáló 60 és/vagy antagonista tulajdonságainak meghatározására in vivo vizsgálatokat végeztünk. A kísérletek eredményeit a 2. táblázatban adjuk meg. A számadatok azt a milligrammban kifejezett, a kezelt egerek és patkányok testsúlykilogrammjára vonatkoztatott anyag-65 mennyiséget jelentik, amely a vizsgált állatok 50%unál narkotikus állapotot vagy antagonizmust váltott ki(ED50 ). 4
