168484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-szubsztituált -9-hidroxi-6,7-benzomorfán- származékok előállítására

3 168484 4 hidroxil- vagy metoxicsoport, vegyületeket közölnek [J. Org. Chem. 26 , 1621 (1961)]. A vegyületek különböző mértékben fájdalomcsillapító hatásúak. May, Chignell és Ager [J. Med. Chem. 8_, 235 (1965)] olyan (XVIIc) általános képletű vegyületeket közölnek, ahol R1 hidrogénatom vagy metilcsoport és R2

metilcsoport. A vegyületek fájdalomcsillapító hatásúak. May és Kugita a J. Org. Chem. 26 , 1954 (196D-ben olyan (XVIId) általános képletű vegyületeket írnak le, ahol R metil- vagy fenetilcsoport, R1 hidrogénatom vagy metilcsoport és ahol R2

hidrogénatom vagy acetilcsoport. A vegyületek fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. May és Sato [J. Org. Chem. 26., 4536 (1961)] olyan (XVIle) általános képletű vegyületeket állítottak elő, ahol az általános képletben R1 metil- vagy etilcsoport, R2

hidrogénatom vagy metilcsoport, R metil- vagy etilcsoport és R4

hidrogénatom vagy acetilcsoport. A fenti vegyületek szintén fájdalomcsillapító hatásúak. Eddy és May egy összefoglaló közleményt jelentettek meg a 6,7-benzomorfánokról a Pergamon Press kiadású Synthetic Analgetics-ben (1966). A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek benzomorfán-alapvázát a (XXXa) általános képleten mutatjuk be. Bár három aszimmetrikus szénatom (a csillaggal jelöltek) van a benzomorfán molekulában, csak két diasztereoizomer (racém) módosulat létezhet, ugyanis az iminoetano-rendszer, amely az 1. és 5. szénatomon át kapcsolódik a gyűrűhöz, geometriailag egy cisz (1,3-diaxiális)- fúziót hoz létre. Ezek a racém módosulatok így csak a 9. szénatom konfigurációjában különböznek. Az egyedül lehetséges módosulatok az iminoetano-rendszerhez képest cisz- vagy transz-helyzetű 9-hidroxi-csoportot tartalmazó vegyületek. Abban az esetben, ha a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 9-hidroxil-csoportja az iminoetano-rendszerhez képest transz-helyzetű, úgy 9a-hidroxi-benzomorfánokat kapunk. Ha a 9-hidroxil-csoport helyzete az iminoetano-rendszerhez képest cisz, úgy 90-hidroxi-benzomorfánokról beszélünk. A benzomorfánszármazékok megadott rajzai mind a racém módosulatok keverékét tartalmazó dl-terméket, mind pedig az elválasztott d- és 1-izomereket jelentik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek, a 9a- és 9j3-hidroxi-benzomorfánok két-két optikai izomerként létezhetnek, a levő- és a dextrorotációs izomerként. Az egyes optikai izomerek lehetséges .alakjait a (XXXVI), (XXXVIa), (XXXVIb) és (XXXVIc) általános szerkezeti képleteken adjuk meg. A találmány az összes létező izomer módosulatra, köztük az egyes elválasztott optikai izomerekre, illetve azok előállítására is vonatkozik. Az egyes optikai izomereket frakcionált kristályosítással egymástól elválaszthatjuk és elkülöníthetjük oly módon, hogy például d- vagy 1-borkősawal vagy D-(+)-a-brómkámfor-szulfonsawal előállítjuk a megfelelő diasztereoizomer sókat. A találmány szerinti eljárással előnyösen az egyes vegyületek 1-módosulatait állítjuk elő. Az izomerek elválasztásához használhatunk más, ismert savakat is. A jelen leírás egészében „rövidszénláncú alkilcsoport" alatt 1—6 szénatomos alkilcsoportokat értünk. A „rövidszénláncú alkenilcsoport" olyan 3—7 szénatomos szénhidrogéncsoportokat jelent, amelyekben egy kettős kötés van. A „rövidszénláncú acilcsoport" megnevezés 2-6 szénatomos acilcsoportokat, például acetil-, propionil- vagy izobutirilcsoportot jelent. A „gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós 5 só" kifejezés alatt a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek bármely olyan szervetlen vagy szerves savval alkotott sóját értjük, amely sókat az aminocsoportokat tartalmazó gyógyszerek nem toxikus alakjainak előállításakor gyakran használunk. 10 Ilyen sók például azok, amelyeket a találmány szerinti eljárással előállított (XXX) általános képletű vegyületek a hidrogénkloriddal, kénsavvá, Métromsavval, foszforossawal, foszforsawal, hidrogénbromiddal maleinsawal, aszkorbinsawal, citromsawal, bórkősav-15 val, pamoinsawal, laurinsawal, sztearinsawal, palmitinsawal, olajsawal, mirisztinsawal, naftalinszulfonsawal, íinolsawal vagy linolénsavval vagy fumársawal stb. alkotnak. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési 20 változata szerint olyan (XXXb) általános képletű vegyületeket, illetve az ezeknek megfelelő savaddiciós sókat állítunk elő, ahol az általános képletben Rl l-propin-3-il-, ciklopropil-metil-, ciklobutil-metil-, 25 ciklohexen-1-il-metil-, ciklopenten-1-il-metil- vagy 3—7 szénatomos alkenilcsoport; R2 hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkil-csoport; TMR3 JU hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil- vagy allilcsoport; R4 rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, vagy rövidszénláncú alkinü-csoport és ahol 35 R5 hidrogénatom. A találmány szerinti eljárás előnyösebb kivitelezési változata szerint olyan (XXXb) általános képletű 40 vegyületeket, illetve ezeknek megfelelő savaddiciós sókat állítunk elő, ahol 1-propin-3-il-, allil-, 2-metil-buten-4-il, ciklopropilmetil- vagy ciklobutil-metil-csoport. 45 R2 hidrogénatom, vagy metil-csoport; R3 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport; R4 50 rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil- vagy rövidszénláncú alkinilcsoport, és ahol R5 hidrogénatom. 55 A találmány szerinti eljárás egy másik igen előnyös kivitelezési változata szerint olyan (XXXb) általános képletű vegyületeket, vagy az ezeknek megfelelő savaddiciós sókat állítunk elő, ahol a (XXXb) általános képletben 60 Rí ciklopropil-metil- vagy ciklobutil-metil- vagy allilcsoport; R2 65 hidrogénatom vagy metil-csoport; R3 metilcsoport; 2