168482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino- 6-dialkilamino-dihidropiridin-származékok előállítására

168482 Chem. Soc., London, 1243, 413) szerint aldehidek 3-amino- krotonsav-észterekkel való reagáltatása esetén - amint ezt fentebb már említettük - 2,6-dialkil-1,4-dihidropiridin-származékok keletkeznek, amint ezt a (VI) reakció-vázlat szemlélteti. Meglepő módon azonban a találmány szerinti 5 eljárás esetében egyáltalán nem tapasztalható az említett (V) általános képletű 2,6-biszdialkilamino-1,4-dihidropiridin-származékok képződése. A találmány szerinti eljárás lényeges előnye a már említett jó hozamok mellett az, hogy az eljárás 10 egylépéses, csekély technikai igényeket támaszt és igen gazdaságosan vitelezhető ki. Ha a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként 3-nitro- benzaldehidet és N,N- dimetil- 3,3-diamino-akrilsav-etilésztert alkalmazunk, akkor az eljárás 15 a) változata esetében a reakció lefolyását a (VII) reakció-vázlat szemlélteti. Ha kiindulási anyagként 2-nitro-benzilidén-ciánecetsav-etilésztert és 3-pirrolidino- 3-amino-akrilsavizopropilésztert alkalmazunk, akkor a reakció lefo- 20 lyását az eljárás b) változata esetében a (VIII) reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerint előállítható új (I) általános képletű 2-amino- 6-dialkü-amino- dihidropiridin-származékokhoz szerkezeti szempontból bizonyos fokig 25 hasonló vegyületeket és ezek előállítására alkalmas eljárásokat korábbi közlemények, mint a 796 259 sz. belga, 2 310 747 sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírások és a 73 08 294 sz. holland közrebocsátási irat már ismertettek. Ezekben azonban 30 egyrészt helyettesítetlen mono- és diamino- 3,4-dihidropiridineknek a megfelelő mono- illetőleg diamino-1,4-dJhidropiridinekbőla 3-helyzetben történő alkilezés útján való előállítását, illetőleg az aminocsoportokon helyettesítetlen 2,6-diamino- dihidropiridinek- 35 nek az előállítását írják le; így tehát az idézett leírásokból sem a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek, sem pedig azok fentebb ismertetett előnyös előállítási módja nem volt megismerhető. 40 A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazható (II) általános képletű aldehidek már ismert vegyületek, vagy pedig az ismertekkel egyező módon, ismert eljárásokkal alíthatok elő (vö. E. Mosettig, Org, Reactions VIII, 218,1954). 45 Az ilyen aldehidek példáiként a következő vegyületek említhetők: benzaldehid, 2-, 3- vagy 4-nitro-benzaldehid, 2,6- vagy 3,5-dinitro-benzaldehid, aj3- vagy 7-piridin-aldehid. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyag- »0 ként felhasználásra kerülői (III) általános képletű N,N-dialkil- 3,3-diamino-akrilsav-észterek eddig még nem voltak ismeretesek, azonban e vegyületek könnyen előállíthatók a (IX) általános képletű cián ecetsav-észter- iminoéterek (X) általános képletű ami- 5Ö nokkal való reagáltatása útján, amint ezt a csatolt rajz szerinti (XV) reakció-vázlat szemlélteti, ahol R3, R

4 és Rs

jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. __ A (IX) általános képletű ciánecetsav-észter-iminoéterek jórészt már ismert vegyületek, vagy pedig az ismertekkel egyező módon állíthatók elő önmagukban ismert módszerek szerint (vö. A.C. Cope, J.Am. Chem. Soc. 67,1017,1945). Az ilyen N,N-dialkÜ- 3,3-diamino- akrilsav-észterek * példáiként a következő vegyületek említhetők: N,N-3-dimetil-amino- 3-amino-akrilsav-metilészter, N,N-3-dimetilamino-3-amino- akrilsav-etileszter, N,N-3-dimetilamino- 3-amino-akril-sav-butilészter, N.N-3- etflmetilamino- 3-amino-akrilsav-etilészter, N,N-3-metilizopropüamino- 3-amino- akrilsav-metilészter, 3-N-pirroUdino-3-amino-akrilsav-etilészter, 3-N-pirrolidino-3- amino-akrilsav-propilészter, 3-N-pirrolidino- 3-amino-akrilsav-izopropilészter, 3-N-piperidino- 3-amino-akrilsav-etilészter, 3-N-perhidroazepino-3-aminoakrilsav-etilészter. A találmány szerinti eljárás (IV) általános képletű kiindulási anyagai már ismert vegyületek, amennyiben pedig valamely ilyen vegyület az irodalomban még konkrétan nem volt ismertetve, az is könnyen előállítható az ismert vegyületekkel azonos módon, amint ezt M.S. Newman, és H.R. Flanagan, J.Org. Chém. 23, 797 (1958) közleménye ismerteti. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható (IV) általános képletű ilidén-ciánecetsav-észterek példáiként a következő vegyületeket említhetjük: benzilidén-ciánecetsav-metilészter, benzilidén-ciánecetsav-etilészter, 2-nitro-benzilidén-ciánecetsav-izopropilészter, a-piridil- metilidén-ciánecetsav- etilészter. A (III) általános képletű N,N-dialkil- 3,3-diamino» akrilsav-észter kiindulási anyagokat vagy szabad állapotban, vagy pedig sóik (például hidrogénhalogenidjeik) alakjában alkalmazhatjuk a találmány szerinti eljárásban. A sókból bázisos szerekkel, például alkálifém-alkoholátokkal szabadíthatjuk fel ezeket a vegyületeket. Hígítószerként a találmány szerinti eljárásban bármely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer tekintetbe jöhet. Különösen alkoholok, mint metanol, etanol, vagy propanol, éterek, mint dioxán vagy dietiléter, továbbá jégecet, piridin, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy acetonitril alkalmasak erre a célra. A reakcióhőmérséklet tág határok között változtatható. Általában 20 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytathatjuk le a reakciót. A reakció lefolytatása általában közönséges nyomáson történik, adott esetben azonban dolgozhatunk a légkörinél nagyobb nyomáson is. A találmány szerinti eljárás a) változata esetében előnyösen 2 mól (III) általános képletű N,N-dialkfl-3,3-diamino- akrilsav-észterre egy mól (II) általános képletű aldehidet alkalmazunk, a b) eljárás-változat esetében pedig ekvimolekuláris mennyiségi arányokban alkalmazhatjuk a reakcióban résztvevő két vegyületet. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek fentebb említett előnyösen farmakológiai tulajdonságaik alapján gyógyszerekben alkalmazhatók hatóanyagként. Ezek a hatóanyagok széles és sokoldalú farmakológiai hatás-spektrumot mutatnak. A vérkeringésre, különösen a magas vérnyomásra gyakorolt hatásaikat állatkísérletekben, patkányon vizsgáltuk a H.Breuninger - Methode zur unblutigen Messung des Blutdruckes an Kleintieren, Arzneimittelforschung 6j 222-225 (1956) - által leírt módszerrel: vö. még: C. Wilson és F.B. Byrom: Renal Changes in Malignant Hypertension, The Lancet 1939 I., 136-139. 2