168474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív N-(1H-tetrazol-5-il)- kinaldamid származékok előállítására

11 168474 12 közben olvadó 8-amino-4-metoxi- N-(lH-tetrazol-5-il)-kinaldamidot állíthatunk elő. Hozam: 50%. 19. példa 4-Alliloxi- N-(lH-tetrazol-5-il>kinádamid. 16 g 4-hidroxi-kinaldinsav-etilészter, 22, 5 g allilbromid, 30 g vízmentes káliumkarbonát és 300 ml dimetil- formamid elegyét 20 órán át keverés közben gőzfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etilacetát és petroléter (fp.: 60-80 C°) elegyéből kristályosítjuk. 4-Alliloxi-kinaldinsav- etilésztert kapunk. 2 g 4-allfloxi-kinaldinsav-etilészter, 20 ml 2n, vizes nátriumhidroxid-oldat és 10 ml etanol elegyét 45 percig, gőzfürdőn melegítjük. A forró oldathoz 3 ml jégecetet adunk, és az oldatot lehűtjük. A kivált terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 155-155,5 C°-on olvadó 4-alliloxi-kinaldinsavat kapunk. 1,27 g N,N'-karbordl-diimidazol, 1,2 g 4-alliloxikinaldinsav és 30 ml dimetilformamid elegyét 4 órán át 100 C°-on tartjuk. Az elegyhez 1,33 g 5-amino-tetrazolt adunk, 1 órán át 100 C°-on keverjük, majd lehűtjük. Az elegyet 30 ml vízzel hígítjuk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, és 15 ml forró, 5%-os vizes dimetilamino-etanol-oldatban oldjuk. Az oldatot szűrjük és a szűrletet jégecettel megsavanyítiuk. A kivált terméket leszűrjük és szárítjuk. 260 C -on bomlás közben olvadó 4-allilxoi-N-(lH-tetrazol-5-il)-kinaldamidot kapunk. Hozam. 81%. 20. példa 4-(2-Formiloxi-etoxi)- i N-(lH-tetrazol-5-il> kinaldamid. 1 g 4-hidroxi-kinaldinsav-etilészter, 2 g 2-bróm-etanol, 10 g vízmentes káliumkarbonát és 50 ml bután -2-on elegyét 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot etilacetáttal eldörzsöljük, a terméket etilacetátból kristályosítjuk, és szárítjuk. 146,5-148 C°-on olvadó 4-(2-hidroxietoxi)- kinaldinsav-etilésztert kapunk. 4 g 4-(2-hidroxi-etoxi)- kinaldinsav-etilészter és 25 ml 2n, vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 10 perc alatt 60 C°-ra melegítjük. Az oldatot híg, vizes sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk, a kivált terméket leszűrjük, vizes dimetüszulfoxidból kristályosítjuk, és szárítjuk. 226 C°-on bomlás közben olvadó 4-(2-hidroxi-etoxi)- kinaldinsavat kapunk. ' 18 ml ecetsavanhidridhez 5 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 9 ml hangyasavat adunk. Az oldatot 15 perc alatt 50 C°-ra melegítjük, majd 5 C°-nál alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük, és 2,05 g 4-(2-hidroxi-etoxi)- kinaldinsav, 100 ml dimetilformamid, 20 ml dimetilszulfoxid és 20 ml piridin 5 C°-os elegyéhez adjuk. Az oldatot 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A kivált terméket leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 199 C°-on bomlás közben olvadó 4-(2-formiloxi-etoxi)- kinaldinsavat kapunk. 2,5 g 4-(2-formiloxi-etoxi)- kinaldinsav 200 ml forró tetrahidrofuránnal készített elegyéhez 1,55 g N,N'- karbonil-diimidazolt adunk, és az oldatot 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 0,85 g 5-amino-tetrazol-4 ml dimetilformamiddal 6 készített oldatát adjuk, és további 2,5 órán át forraljuk. A kivált terméket leszűrjük és szárítjuk. 263 C°-on olvadó 4-(2-formiloxi-etoxi)-N-(lH-tetrazol- 5-ü)-kinaldamidot kapunk. Hozam: 63%. 5 21. példa 4-(2-Hidroxi- etoxi>N-(lH-tetrazol-5-il> kinaldamid. 0 2 g 4-(2-formüxoi-etoxi>N-(lH-tetrazol-5-il>kinaldamid, 100 ml víz és 14 ml 2n, vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 15 percig gőzfürdőn melegítjük, majd "lehűtjük, és híg, vizes sósavoldattal 5 pH

= 2 értékre savanyítjuk. A kivált terméket leszűrjük, vizes dimetilformamidból kristályosítjuk, és szárítjuk. 261,5-262 C°-om bomlás közben olvadó 4-(2-hidroxi-etoxi)- N-(lH-tetrazol-5-il)- küialdamidot kapunk. Hozam: 33%. 22. példa 4- Benziloxi~N-(lH-tetrazol-5-il)- kinaldamid. 25 2,8 g 4-benziloxi-kinaldinsav, 1 g 5-amino-tetrazol, 2,5 g N-etoxikarbonil i-2-etoxi-l,2-dihidro-kinolin és 20 ml dimetilformamid elgyét 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot 20 ml dimetilfor-30 mamiddal elegyítjük, az elegybe dimetilamino-etanolt csepegtetünk, a kapott oldatot szűrjük. A szűrletet 200 ml vízzel hígítjuk, és 2 n, vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük. 302 C°-on bomlás közben olvadó 4-benziloxi-N-(lH-35 tetrazol-5- il)- küialdamidot kapunk. Hozam: 40%. 23. példa 40 4-Hidroxi-N(lH-tetrazol-5-il> kinaldamid 1,5 g 4-benziloxi-N-(lH-tetrazol-5-il)- kinaldamid, 0,5 ml dimetilamino-etanol és 20 ml dimetilformamid elegyét 0,15 g 10%-os palládium/csontszén katalizátor 45 jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson, rázás közben hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 50 ml vízben oldjuk, és az oldatot híg sósavoldattal megsavanyít-50 juk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vizes dimetilformamidból kristályosítjuk, és szárítjuk. 281 C°-on bomlás közben olvadó 4-hidroxi-N-(lH-tetrazol-5-il)kinaldamidot kapunk. Hozam: 91%. 55 24. példa 4-Butoxi-N-(l H-tetrazol-5-il> kinaldamid. — 0,92 nátrium 50 ml butanollal készített oldatához 4,7 g 4-klór-kinaldinsav-etilésztert adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forrájuk. Az elegyhez 50 ml vizet adunk, további 1 órán át forraljuk, majd 20 ml végtérfogatra bepároljuk. A sav gg nátriumsója kristályosan kiválik. A terméket leszűrjük, 50 ml meleg vízben oldjuk és az oldatot híg vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 151,5-153 C°-on