168474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív N-(1H-tetrazol-5-il)- kinaldamid származékok előállítására
13 168474 14 bomlás közben olvadó 4-butoxi-kdnaldinsavat kapunk. 0,83 g 4-butoxi-kinaldinsav 25 nü vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához 0,55 g N,N'karbonü- diimidazolt adunk és az elegyet 3 órán át 60 C°-on keverjük. Az elegyhez 0,35 g 5-amino-tetrazolt adunk, 72 órán át állni hagyjuk, majd 5 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumhoz híg, vizes sósavoldatot adunk, a kivált terméket vizes dimetilformamidból kristályosítjuk, és szárítjuk. 282 C°-on bomlás közben olvadó 4-butoxi-N- (lH-tetrazol-5-il)kinaldamidot kapunk. Hozam: 23%. Hasonló eljárással állítunk elő a 14. példa szerint kapott 4,6- dimetoxi-kinaldinsavból 4,6-dimetoxi-N-(lH-tetrazol-5-il)- kinaldamint; op.: 280 C° (bomlás közben). Hozam: 31%. 25. példa 4- (2-Metoxi-etoxi>N-(lH-tetrazol-5-il> kinaldamid. 1,3 g nátrium 50 ml 2-metoxi-etanollal készített oldatához 6 g 4-klór-kinaldinsav-etilésztert adunk, és az elegyet 1 órán át 90 C°-on keverjük. Az elegyhez 20 ml vizet adunk, 15 percig 90-95 C°-on tartjuk, majd bepároljuk. A maradékot jégecet és éterelegyéből kristályosítjuk, és szárítjuk. 195-196,5 C°-on bomlás közben olvadó 4-(2-metoxi-etoxi)- krnaldinsavat kapunk. 1,0 g 4-(2-metoxi-etoxi)- kinaldinsav, 0,72 g N,N'karbonfl-diimidazol és 50 ml tetrahidroiurán elegyét 17 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 0,45 g 5-amino-lH-tetrazolt adunk, és további 2 órán át forraljuk. A szilárd anyagot leszűrjük, 25 ml 5%-os, vizes dimetilamino-etanol oldatban oldjuk, az oldatot szűrjük, és a szűrletet jégecettel megsavanyítjuk. A kivált terméket leszűrjük és szárítjuk. 275— 276,5 C°-on bomlás közben olvadó 4-(2-metoxietoxi)-N-(lH-tetrazol- 5-il)- kinaldamidot kapunk. Hozam: 59%. 26. példa 4-Etilamino- N-(lH-tetrazol-5-il)- kinaldamid 1 g 4-klór- N-(lH-tetrazol-5-il)- kinaldamid és 20 ml 70 súly%-os, vizes etilamin-oldat elegyét 10 órán át autoklávban 100 C°-on tartjuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 10 ml vízben oldjuk, és az oldatot sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 20 ml 5%-os, vizes dimetilamino-etanol oldatban oldjuk, az oldatot 60 C°-ra melegítjük, és híg, vizes sosavoldattal megsavanyítjuk. A kivált terméket leszűrjük és szárítjuk. 237 C°-on bomlás közben olvadó 4-etilamino-N-(ÍH-tetrazol-5-il)- kinaldamidot kapunk. Hozam: 51%. 27. példa Inhalációs aeroszol. Az alábbiakban ismertetésre kerülő inhalációs aeroszol adagonként 2 mg hatóanyagot tartalmaz. Hatóanyagként a 15. példa szerint előállított vegyület nátriumsójának hemihidrátját alkalmaztuk, azonban egyéb, találmány szerinti hatóanyagokat is felhasználhatunk. összetétel: Hatóanyag 2,25 mg 5 YN emulgeálószer 0,075 mg Arcton 11 propellens 23,10 mg Arcton 12 propellens 59,30 mg A hatóanyagot mikronizáljuk, majd összekeverjük az emulgeálószerrel és az Arcton 11 propellenssel. Az 10 így kapott szuszpenziót adagoló szeleppel ellátott aeroszolos tartályba töltjük, majd a szelepen keresztül a tartályba töltjük az Arcton 12 propellenst. Az YN emulgeálószer a Cadbury Brothers Ltd., cég (Bournville, Nagy-Britannia) gyártmánya. 15 Az Arcton 11 és Arcton 12 propellenst az Imperial Chemical Industries Limited cég (London, Nagy-Britannia) állítja elő. __ 27. példa 4<3-Hidroxi- 1-piperidinil)- N-(lH-tetrazol-5-il)kinaldamid hidroklorid. 25 1 ' Q g 4-klór-N<lH-tetrazol-5-ü)- kinaldamid (a 2. példa szerint előállított termék), 1,0 g 3-hidroxi-piperidin és 1 ml víz elegyét rövid hűtővel felszerelt lombikban, olajfürdőn, 18 órán át 150C°-on tartjuk. Az elegyet sósavval pH = I-nél savasabb kémhatásig 2Q megsavanyítjuk, majd a kivált terméket leszűrjük és híg sósavoldatból átkristályosítjuk. 230 C°-on bomlás közben olvadó 4-(3-hidroxi- l-piperidinil)-N-(lH-tetrazol-5-ü)kinddamid-hidrokloriodt kapunk: hozam: 49%. 35 28. példa * 4,6- Bisz(2-hidroxi-etoxi)-N-(lH-tetrazol-5-il)- ki-4Q naldamid a) 4,6-Bisz- (2-hidroxi-etoxi)-kinaídinsav 15,9 g 4,6-dihidroxi-kinaldinsav-nátriumsó, 26,2 g 45 brómetanol, 29,0 g vízmentes káliumkarbonát és 500 ml dimetüformamid elegyét 1 órán át gőzfürdőn keverjük. Az elegyhez 6 óra alatt 30 ml brómetanolt adunk, és további 16 órán át keverjük gőzfürdőn. Ezután az elegyet betöményítjük, és a maradékot 200 50 ml acetonnal eldörzsöljük. A kivált szilárd anyagot 300 ml metanollal elegyítjük, majd szűrjük. A metanolos szűrletet betöményítjük. A kapott, olajszerű maradékhoz 70 ml 2n, vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 20 percig gőzfürdőn melegítjük. 55 Ezután az elegyet sósavval megsavanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vizes nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, majd a forró oldatot sósavval megsavanyítjuk. A kivált terméket leszűrjük, forró vízzel eldörzsöljük, majd szárítjuk. 228 C°-on bomlás köz-60 ben olvadó 4,6-bisz(2-hidroxi- etü)-kinaldinsavat kapunk. b) 4,6- Bisz(2-formiloxi-etoxi) -kinaldinsav 65 16,0 ml ecetsavanhidridhez 0 C°-on, keverés közben 8,0 ml hangyasavat adunk, és az elegyet 15 percig 50 C°-on keverjük. Ezután az elegyet 0 C°-ra hűtjük,
