168474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív N-(1H-tetrazol-5-il)- kinaldamid származékok előállítására

9 168474 10 1,4 g nátrium 40 ml vízmentes metanollá készített oldatához 7,9 g 4-klór-7-metoxi-kinaldinsav-etilésztert adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor az elegyhez 20 ml vizet adunk, és további 20 percig forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a kivált 4,7-dimetoxi-kinaldinsav-nátriumsót leszűrjük és vízből kristályosítjuk. A kapott sót 50 ml forró vízben oldjuk, és az oldatot jégecettel megsavanyítjuk. A kivált 4,7-dimetoxi-kinaldinsavat leszűrjük és szárítjuk: op: 210,5-211,5 C°. A fenti eljárással 4-klór-6-metoxi-kinaldinsav-etflészterből 4,6-dimetoxi-kinaldinsavat állítunk elő; op.: 226,5 C° (bomlás közben). b) 4,7- Dimetoxi-N-(lH tetrazol-5-ü)- kinaldamid. 3 g 4,7-dimetoxi- kinaldinsav, 2,1 g N,N'-karbonildiimidazol, 300 ml tetrahidrofurán és 5 ml dimetilformamid elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 1,1 g 5-amino- tetrazol 6 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk, 30 percig forraljuk, majd lehűtjük. A szilárd anyagot leszűrjük, 20 ml forró 2n, vizes nátriumhidroxid-oldatban oldjuk, sz oldatot jégecettel megsavanyítjuk, és lehűtjük. A kivált 4,7-dimetoxi-N-(lH-tetrazol-5-il)-kinaldamidot leszűrjük és szárítjuk. A termék 262-264 C°-on olvad. Hozam: 16%. 15. példa 4- Metoxi-N-(lH-tetrazol-5-il)- kinaldamid. 7,25 g 4-metoxi-kinaldinsav 20 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához 5,8 g N,N'-karbonil-diimidazolt adunk, és az elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 3,69 g 5-aminotetrazolt adunk, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, metanollal mossuk, és 50 ml dimetilformamidban oldjuk. A dimetilformamidhoz az oldódás elősegítése érdekében kevés dimetilamino-etanolt adunk. Az oldathoz 50 ml vizet adunk, és vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük. 289 C°-on bomlás közben olvadó 4-metoxi-N-(lH-tetrazol-5-il)-kinaldarnidot kapunk. Hozam: 73%. A termék nátriumsóját a következőképpen állítjuk elő: 18,05 g 4-metoxi-N-(lH-tetrazol-5-ü)- kinaldamid 225 ml aceton és 225 ml víz elegyével készített szuszpenziójához 13,5 ml 2n vizes nátriumhidroxidoldatot adunk. A kapott oldatot (pH = 9,6) 100 ml végtérfogatra betöményítjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, és 120 ml metanol és 150 ml etilacetát elegyéből kristályosítjuk. A nátriumsó 300 C°-nál magasabb hőmérsékleten olvad. Hozam: 89%. 16. példa 4- Metoxi-6-nitro-N-(lH-tetrazol-5-il)-kinádamid. a) 4- Hidroxi-6-nitro-kinaldinsav-etilészter. 100 g 4-hidroxi-kinaldinsav-etilésztert W.O. Kermack és A.P. Weatherhead módszerével (J. Chem. Soc. 1164 (1940/) nitrálunk. 4-Hidroxi-6-nitro-kinaldinsav-etilésztert (op.: 294-295 C°) és 4-hidroxi-8-nitro-kinaldinsav- etilésztert (op: 191-192 C°) kapunk. A vegyületeket etilacetátból végzett frakcionált kristályosítással különítjük el; a terméket az anyalúg betöményítésével kapjuk. b) 4-klór- 6-nitro-kinaldmsav-etilészter 39,5 g 4-hidroxi-6-nitro-kinaldinsav-etilészter és 80 ml foszforoxiklorid elegyét 15 percig gőzfürdőn melegítjük. A foszforoxiklorid fölöslegét lepároljuk, és a maradékhoz 200 ml toluolt adunk. A kivált 5 4-klór- 6-nitro-kinaldinsav-etilésztert (op.: 165—166 C°) leszűrjük. Ha a fenti eljárásban 4-hidroxi- 8-nitro-kinaldinsav-etilészterből indulunk ki, 4-klór-8-nitrokinaldinsav- etilésztert kapunk: op. 118-119 C°. 10 c), 4-Metoxi-6-nitro-kinaldinsav. 6 g nátrium vízmentes metanollal készített oldatához 29,6 g 4-klór- 6-nitro- kinaldinsav-etilésztert adunk, és az elegyet 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 200 ml vizet adunk, 15 5 percig forraljuk, majd lehűtjük és 5 n vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A kivált 4-metoxi-6-nitro-kinaldinsavat leszűrjük és metanol és dimetilformamid elegyéből kristályosítjuk. A kapott termék 219 C°-on olvad. 20 Ha a fenti eljárásban 4-klór- 8-nitro- kinaldinsavetilészterből indulunk ki, 400 C°-nál magasabb hőmérsékleten olvadó 4-metoxi-8- nitro-kinaldinsavat kapunk. d) 4- Metoxi-6-nitro-N:(lH-tetrazol-5-il)- kinaldamid. lg 4-metoxi-6-nitro-kinaldinsav, 0,7 g N,N'-karbonÜ-dirmidazol és 25 ml dimetilformamid elegyét 1 órán át gőzfürdőn melegítjük. Az elegyhez 0,7 g 5-amino-tetrazolt adunk, és további 30 percig gőzfürdőn melegítjük. A kivált 4-metoxi-6-nitro-N-(lH-tet-30 razol-5-il>küialdamidot (op: 308 C°) leszűrjük. Hozam: 63%. 17. példa 35 4- Metoxi-8-nitro-N-(lH-tetrazol-5-il-kinaldamid. 3,6 g 4-metoxi-8-nitro-kinaldinsav (a 16. példa szerint kapott termék), 2,5 g N,N'-karbonil-diimida-4Q zol és 70 ml dimetilformamid elegyét 1 órán át gőzfürdőn melegítjük. Az elegyhez 2,5 g 5-amino-tetrazolt adunk, 1 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd lehűtjük. A kivált, imidazollal szennyezett 4-metoxi-8-nitro-N-(lH- tetrazol-5-il> kinaldamidot (op.: 238 45 C°) leszűrjük és 50 ml 2 n vizes sósavoldattal eldörzsöljük. A szüárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 268 C -on bomlás közben olvadó 4-metoxi-8-nitro-N-(lH-tetrazol-5-il> kinaldamidot kapunk. Hozam: 29%. 18. példa 6- Amino-4-metoxi-N-(lH-tetrazol-5-il> kinalda-55 mid 1 g 4-metoxi-6-nitro-N-(lH-tetrazol-5-il> kinaldamid, 1 ml 2-dimetilamino-etanol, 25 ml víz és 0,1 g 10%-os páládium/csontszén katalizátor elegyét 22 órán át szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomá-60 son hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metanollal eldörzsöljük, és a szilárd anyagot leszűrjük. 286-287 C°-on bomlás közben olvadó 6-amino-4-metoxi-N-(l-H-tetrazol-5-ü)- kinaldamidot kapunk. Hozam: 67%. 65 4-Metoxi- 8-nitro-N-(lH-tetrazol-5-il)- kinaldamid hidrogénezésével a fenti eljárással 276 C°-on bomlás