168474. lajstromszámú szabadalom • Eljárás farmakológiailag aktív N-(1H-tetrazol-5-il)- kinaldamid származékok előállítására

7 168474 8 adunk. Az oldatból kikristályosodó szilárd anyagot leszűrjük, és szárítjuk. 200 C°-on bomlás közben olvadó 4-(2-dimetilamino-e tilamino)-N-(lH-tetrazol-5-il)-kinaldamid-dihidrokloridot kapunk. Hozam: 42% . 9. példa 4- Ciklohexilamino-N-(lH-tetrazol-5-il)- kinaldamid-hidroklorid. 0,55 g 4-klór-N-(lH-tetrazol-5-ü> kinaldamid, 3 ml ciklohexüamin és 5 ml víz elegyét 3 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd az elegyet lehűtjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 245 C°-on bomlás közben olvadó 4-ciklohexilamino-N- (lH-tetrazol-5-il)- küialdamid-hidrokloridot kapunk. Hozam: 47%. 10. példa 4- (4-metil-piperazino)- N-(lH-tetrazol-5-il)- kinaldamid-tríhidroklorid. 0,6 g 4-klór-N-(lH-tetrazol-5-Ü> kinaldamid, 5 ml N-metil-piperazin és 1 ml víz elegyét 18 órán át gőzfürdőn tartjuk. Az elegyhez 5 ml vizet adunk, híg, vizes sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk, a kivált szilárd anyagot leszűrjük, 0,1 n vizes sósavoldattal mossuk, és szárítjuk. 215 C°-on bomlás közben olvadó 4-(4-metil-piperazino)- N-(lH-tetrazol-5-il)-kinaldamid- trihidrokloridot kapunk. Hozam: 52%. 11. példa 4-klór- 6-metoxi-N-(lH-tetrazol-5-Ü)- kinaldamid. 13,3 g N,N'-karbonil-diimidazol, 19,5 g4-klór-6-metoxi-kinaldinsav és 100 ml dimetilformamid elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 5-amino-tetrazolt adunk, és további 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot 50 ml végtérfogatra bepároljuk, és lehűtjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, és 50 ml dimetilformamid és 10 ml dimetüamino-etanol meleg elegyében oldjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízben oldjuk, és az oldatot híg, vizes sósavoldattal pH = 1 értékre savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 300 C -on bomlás közben olvadó 4-klór-6-metoxi-N-(lH-tetrazol-5-il)-kinaldamidot kapunk. Hozam: 41%. > 12. példa 6- Metoxi-4-(4-metil-piperazinil)- N-(lH-tetrazol-5 -il>kinaldamid- hidroklorid 0,5 g 4-klór- 6-metoxi-N-(lH-tetrazol-5-il)- kinaldamid és 10 g N-metil-piperazin elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az N-metil-piperazin fölöslegét lepároljuk, a maradékot 30 ml vízben oldjuk, és az oldatot híg, vizes sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízből kristályosítjuk, és szárítjuk. 294 Cc

-on bomlás közben olvadó 6-metoxi-4- (4-metil-piperazinfl)- N<lH-tetrazol-5-il)- kinaldamid-hidrokloridot kapunk. Hozam: 39%. Ha a fenti eljárásban piperazinból és 4-klór-N-(lH-tetrazol-5-il)- kinaldamidból indulunk ki, 320 C°-on bomlás közben olvadó 4-piperazino-N- (1H- tetrazol-5--il) kinaldamid-hidrokloridot kapunk. Hozam: 35%. 13. példa 5 4-klór- 7,8-dimetil-N-(lH-tetrazol-5-if> kinaldamid 25 ml foszforoxikloird és 10 g 4-hidroxi-7,8-dimetil-kinaldinsav- etilészter elegyét 16 órán át szobahő-10 mérsékleten keverjük. A foszforoxiklorid fölöslegét lepároljuk, és az olajos maradékhoz 200 g jeget adunk. A kivált szilárd 4-klór- 7,8-dimetil-kinaldinsav-etilésztert leszűrjük és szárítjuk. Op.: 77-78 C°. 0,9 g 4-klór-7,8-dimetil-kÍnaldinsav-etilészter,20ml 15 2n vizes nátriumhidroxid-oldat és 20 ml etanol elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, híg vizes sósavoldattá pH = 1 értékre savanyítjuk, és a kivált 4-klór-7,8-dimetil-kinaldinsavat vizes ecetsavból kristályosítjuk. Op.: 165-166,5 20 C°. A fenti eljárással, 6-butil-4-klór-kinaldinsav-etilészter hidrolízisével 6-butil-4-klór-kinaldinsavat állítunk elő: p.: 119-121 C°. 1,72 g 4-klór- 7,8-dimetil-kinaldinsav és 1,18 g 25 N,N-karbonil-diimidazol 15 ml dimetilformamiddal készített oldatát 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 1,24 g 5-amino-tetrazolt adunk és 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, dimetilformamid és dimetilamino-30 etanol elegyében oldjuk, és az oldatot híg sósavoldattal megsavanyítjuk. 262 C°-on bomlás közben olvadó 4-klór- 7,&dimetil-N-(lH-tetrazol-5-il> kinaldamidot kapunk. Hozam: 33%. 14. példa 4,7- Dimetoxi-N-(lH-tetrazol-5-il)- kinaldamid. a) 4,7-dimetoxi-kinaldinsav 40 210 g oxálecetsav-etilészter- nátriumsó és 500 ml benzol elegyéhezi keverés közben 700 ml 2n, vizes sósavoldatot adunk. A benzolos fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük. A szűrlethez 130 g m-anizidint adunk, és az 45 elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 2x250 ml 2n vizes sósavoldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A 235 g maradékot, amely m-metoxi-anilino-fumársav, 2,3 li-50 ter tetralinban 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet lehűtjük. A kivált 4-hidroxi-7-metoxi-kinaldinsav-etilésztert leszűrjük, metanolból kristályosítjuk és szárítjuk. Op.: 218-219 C°. Ha a fenti eljárásban 4-butil-anüinból és oxálecet-55 sav-dietilészterből indulunk ki, 6-butil-4-hidroxi-kinaldinsav-etilésztert kapunk. 33,5 g 4-hidroxi-7- metoxi-kinaldinsav-etileszter és 70 ml foszforoxiklorid elegyét 15 percig 100 C°-oh tartjuk, majd az elegyet lehűtjük és 500 g jégre 60 öntjük. A kivált 4-klór-7-metoxi-kinaldinsav- etilésztert leszűrjük, szárítjuk és petroléterből (fp.: 60-80 C°) kristályosítjuk. A termék 114,5-116 C°-on olvad. Ha a fenti eljárásban 6-butil4-hidroxi-kinaldinsav-65 etilészterből és foszforoxikloridból indulunk ki, 6-butil4-klór-kinaldinsav-etilésztert kapunk: op: 58,5-61,5 C 4