168459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aralifás ketonok és karbinolok előállítására
19 168459 20 Aldehyde der allgemeinen Formel VIII erhält man beispielsweise aus Ketonén der allgemeinen Formel XI, in der R eine Methylgruppe bedeutet, durch Haloformreaktion. Die dabei anfallenden substituierten Benzoesäuren der allgemeinen Formel XXV, 5 (XXV) of\ o (+) II -P —;—rOrln C CHq X' (-) (XXVI) (XXVII) 10 in der Rx und R 2 die eingangs angegebenen Bedeutungen besitzen, werden beispielsweise mit Lithiumalummium- 15 hydrid in siedendem Äther oder siedendem Tetrahydrofuran zu den entsprechenden Benzylalkoholen reduziert, deren Oxidation mit frisch bereitetem Mangan(II)-oxid [Vergleiche: E.F. Pratt und J.F. van de Castel, J. org. Chemistry 26. 2973 (1961)] oder mit 70proz. Salpeter- 20 säure [Vergleiche: A. Mc Killop und M.E. Ford, Synth. Commun. 2, 307 (1972)] glatt zu den gesuchten Aldehyden der allgemeinen Formel VIII führt. Die Verbindung der Formel IX ist entsprechend den Angaben von F. Ramirez und S. Dershowitz, J. Org. 25 Chemistry 22, 41 (1957) aus Phosphoniumsalzen der allgemeinen Formel XXVI, 30 35 in der X ein Halogenatom ist, durch Einwirkung von 40 Basen leicht erhältlich. Die Salze der allgemeinen Formel XXVI ihrerseits erhält man durch Einwirkung von Halogenaceton auf Triphenylphosphin. Die Ketone der allgemeinen Formel XI können, sofern R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, in einfacher Weise 45 aus einem entsprechend substituierten Benzolkohlenwasserstoff der allgemeinen Formel XXVII 50 durch Umsetzung mit Acetylchlorid oder Propionylchlorid in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlo- 55 rid gewonnen werden. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XI, in der R2 ein Halogenatom ist, werden beispielsweise aus einem in 4-Stellung entsprechend substituierten 3-Amino-alkanophenon durch Diazotierung in halo- 60 genwasserstoffsaurem Medium und anschließende Umsetzung mit einer halogenwasserstoffsauren Kupfer(I)-halogenid-Lösung bereitet. Man kann diese Ausgangsverbindungen jedoch auch direktaus solchen Ketonén der allgemeinen Formel XI, in der R2 ein Wasserstoff- 65 atom ist, durch Einwirkung von Chlor in Gegenwart von Aluminiumchlorid erhalten. So wurde beispielsweise 3'-Chlor-4'-cyclohexyl-acetophenon, Sdp^ 5 135—139 °C, ng1 1.5617 hergestellt. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XI, in der Rx ein unsubstituierter Phenylrest ist, werden beispielsweise aus 3'-Halogen-4'-amino-äceto (oder-propio-)phenonen durch Diazotierung und anschließende Umsetzung mit Benzol in Gegenwart-von Natron-laugen oder Natriumacetat bereitet. So wurde zum Beispiel 4-Acetyl-2-chlor-biphenyil vom Schmelzpunkt 42—44 °C und Kp.134_ 142C „ hergestellt. Man kann diese Ausgangsverbindungen jedoch auch durch Umsetzung von Methylmagnesiumhalogeniden mit geeigneten 4-Cyan-2-halogen-biphenylen und nachfolgende Hydrolyse der entstehenden Ketiminmagnesiumhalogenide synthetisieren. In dieser Weise wurde zum Beispiel 4-Acetyl-2--fluor-biphenyl vom F. 97—98 °C erhalten. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel XII sind nach den Angaben von E.E. Smissman und A.N. Voldeng, J. org. Chemistry 29, 3161 (1964) aus geeigneten Acetessigestern und Orthoameisensäureestern in Gegenwart katalytischer Mengen Schwefelsäure zugänglich. Das als Ausgangsmaterial zur Herstellung der Verbindungen der Beispiele 108, 138, 151, 175 benötigte trans-l-Methyl-2-phenyl-cyclohexan wird wie folgt synthetisiert: trans-2-Phenyl-cyclohexan-l -carbonsäure [J. Klein und G. Levine, J. Amer. ehem. Soc. 8,1707 (1958)] wird mit Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran zum trans-2-Phenyl-cyclohexanmethanol (Schmelzpunkt 47—48 °C) reduziert, das mit p-Toluolsulfonsäurechlorid in Gegenwart von Pyridin ins entsprechende p-Toluolsulfonat vom Schmelzpunkt 73— 74 °C (aus Benzin) übergeführt wird. Reduktion des p-Toluolsulfonsäure- (trans-2-phenyl-cyclohexanmethyl)-esters mit Lithium-aluminiumhydrid in wasserfreiem Tetrahydrofuran ergibt das gesuchte trans-l-Methyl-2--phenyl-cyclohexan vom Sdp.13 107—109 °C und nf>° 1.5180. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Sie besitzen insbesondere gute antiphlogistische Wirkungen und können damit zur Behandlung von Entzündungen verwendet werden, etwa von rheumatischer Arthritis, Osteoarthritis, Gelenkrheumatismus sowie zur Linderung rheumatischer sowie allgemein mit Entzündungen verbundener Schmerzen. Es wurden unter Berücksichtigung ihrer absoluten antiphlogistischen Wirksamkeit zum Beispiel die folgenden Substanzen untersucht. A = (E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-ol A =(E)-4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-3-buten-2-ol B =4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-butanol C = 8-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-octanol D = 6-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-hexanon E = 4-(4-Biphenylyl)-2-pentanon F = 8-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-2-oxtanon G = (E)-4-(4-Biphenylyl)-3-penten-2-on H = (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-penten-2-on I = 4-(2-Fluor-4-biphenylyl)-2-pentanol K = (E)-4-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-penten-2-ol L = (E)-4-(2-Chlor-4-biphenylyl)-3-penten-2-on M = (E)-4-(2-Chlor-4-biphenylyl)-3-penten-2-ol N = 4-(2-Chlor-4-biphenylyl)-2-pentanon 10
