168459. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aralifás ketonok és karbinolok előállítására

O = 4-(2-Chlor-4-biphenylyl)-2-pentanol p = (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on Q = 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon R = (E)-4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2--ol S = 4-(3-Chlor-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol T = (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-on U = 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon V = (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-ol W = 4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol X = (E)-4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2--on Y = 4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanon Z = (E)-4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2--ol AA = 4-(3-Brom-4-cyclohexyl-phenyl)-2-pentanol BB = (E,E)-4-[4-(2-Methyl-cyclohexyl)-phenyl]-3-penten-2-on CC = (E)-4-[4-(2-Methyl-cyclohexyl)-phenyl]-2-pentanon DD = (E)-4-(3-Chlor-4-isobutyl-phenyl)-3-penten-2-on EE = (E)-4-(3-Chlor-4-isobutyl-phenyl)-3-pentan-2-ol FF = (E)-4-(4-Cyclohexyl-phenyl)-3-penten-2-ol Die Substanzen wurden vergleichend mit Phenylbutazon auf ihre antiexsudative Wirkung gegenüber dem Kaolinödem und dem Carrageeninödem der Rattenhinterpfote nach oraler Gabe an der Ratte untersucht. a) Koalinödem der Rattenhinterpfote: Die Auslösung des Ödems erfolgte entsprechend den Angaben von HILLEBRECHT (Arzneimittel-Forsch. 4, 607 (1954)) durch die subplantare Injektion von 0,05 ml einer 10%igen Suspension von Kaolin in 0,85% iger NaCl-Lösung. Die Messung der Pfotendicke wurde mit Hilfe der von DOEPFNER und CERLETTI (Int. Arch. Allergy Immunol. 12, 89 [1958]) angegebenen Technik vorgenommen. Männliche FW 49-Ratten in einen Gewicht von 120—150 g erhielten die zu prüfenden Substanzen 30 min. vor Auslösung des Ödems per Schlundsonde. 5 h nach Ödemprovokation wurden die gemittelten Schwellungswerte der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen der scheinbehandelten Kontrolltiere verglichen. Durch graphische Extrapolation wurde aus den mit den verschiedenen Dosen erzielten prozentualen Hemmwerten die Dosis ermittelt, die zu einer 35%igen Abschwächung der Schwellung führte (ED35). b) Carrageeninödem der Rattenhinterpfote: Der Auslösung des Ödemes diente entsprechend den Angaben von WINTER et al. (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 111, 544 [1962]) die subplantare Injektion von 0,05 ml einer l%igen Lösung von Carrageenin in 0,85%iger NaCl-Lösung. Die Prüfsubstanzen wurden 60 min. vor der Ödemprovokation verabfolgt. Für die Bewertung der ödemhemmenden Wirkung wurde der 3 h nach Ödemauslösung gewonnene Meßwert herangezogen. Die übrigen Details entsprachen den für das Kaolinödem geschilderten. Die bei diesen Prüfungen erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die genannten Verbindungen übertreffen das bekannte Phenylbutazon in ihrer erwünschten antiphlogistischen Wirkung. Substanz Kaolinödem ED,, per os mg/kg Carrageeninödem ED36

per os mg/kg Mittelwert ED,, mg/kg Phenilbutanzon 58 69 63,5 A 15 12,4 13,7 B 16 12,0 14,0 C 15 17 16 D 9 10,5 9,75 E 21 15 18 F 9,8 14,5 12,15 G 23,5 8,6 16,05 H 37 8,9 22,95 I 17 16,5 16,75 K 17,5 12,8 15,15 L 15,5 5,6 10,55 M 26 23 24,5 N 31,5 16,5 24 O 48 P 17 8,6 12,8 Q 5,0 2,5 3,75 R 4,8 3,1 3,95 S 7,6 7,0 7,3 T 12,5 12,0 12,25 U 15 V 13,3 7,6 10,45 W 26 X 22 22 22 Y 13 z 16 AA 28 18,5 23,25 BB 19 13 16 CC 29 21 25 DD 50 19 34,5 EE 54 52 53 FF 49 35 42 Die Adjuvansarthritis-Versuche an Ratten wurden in Anlehnung an Angaben von ROSENTHALE u. NAGRA (Proc. Soc. exp. Biol. Med. 125, 149 [1967]) durchgeführt. Männliche FW 49-Ratten eigener Zucht erhielten 0,1 ml einer 1% Suspension von M. butyricum in zähflüssigem Paraffinöl in eine Hinterpfote subplantar injiziert. Die Prüfsubstanzen wurden beginnend mit der M. butyricum-Injektion einmal täglich für die Dauer von 20 Tagen per Schlundsonde beigebracht. Am 21. Tage nach der Auslösung der Arthritis wurden die Volumina der rechten Pfote (unspezifische Primärreaktion am Orte der Injektion) und der linken Pfote (immunologisch bedingte spezifische Sekundärreaktion) der mit Prüfsubstanz behandelten Tiere mit denen scheinbehandelter Kontrolltiere verglichen. Aus der mit den verschiedenen Dosen erzielten Schwellungsreduktion wurde eine ED50 graphisch bestimmt. Die bei dieser Prüfung erzielten Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt. Die Substanzen A und C unterscheiden sich von dem bekannten Antiphlogisticum Phenylbutazon bereits dadurch, daß sie dieses in der akuten antiexsudativen Wirkung (in den Pfotenödemtests) übertreffen. Überraschenderweise zeigten sie aber darüber hinaus eine besonders strake, nach den Ergebnissen der Pfotenö-16845 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65