168453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsavszármazékok előállítására
11 168453 12 hez, ezt követően 3 g poralakú cinket adagolunk szobahőmérsékleten, majd az egészet újabb 1 óra hosszat keverjük ugyancsak szobahőmérsékleten. Ezután az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet nátriumhidrogénkarbonáttal 6-os pH-ig semlegesítjük. A keletkezett csapadékot elválasztjuk és az oldat pH-ját tömény sósavval 4-esre állítjuk, majd az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és ily módon 0,9 g 3-metil-7ß-amino-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Az így kapott termék a TLC és IR értékek alapján teljesen megegyezikaz ismert ilyen minta hasonló értékeivel. Op. 230—231 C° (bomlik) Elemzés C H N S C8 H 10 N 2 O 3 S képletre számított (%) 44,85 4,70 13,08 15,00 talált (%) 44,74 4,83 13,20 14,87 9. példa 12 g polifoszforsavban feloldunk 4,4 g fenacil-3-metil-7ß-dimetilfoszforamido-cef-3-em-4-karboxilatot és a kapott oldatot 15 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 100 ml vizet adunk, majd annak pH-ját 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 6-os értékre állítjuk és utána etilacetáttal extraháljuk. Az elkülönített etilacetátos réteget vízzel mossuk, majd cseppenként 2 ml tömény sósavat adunk hozzá 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten és a reakcióelegyet keverés közben 8 óra hosszat ugyanézen a hőmérsékleten tartjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és ily módon 3,5 g fenacil-3-metil-7ß-amino-cef-3-em-4-karboxilát-hidrokloridot kapunk. Op. 179—180 C°. Elemzés C H N S Cl C16 H 17 N 2 0 4 SC1 képletre számított (%) 52,10 4,65 7,60 8,69 9,61 talált (%) 52,01 4,67 7,66 8,85 9,83 IR: vmax (nujol) 1780, 1725, 1695 cm" 1 40 ml hangyasavhoz hozzáadunk 7,4 g ily módon előállított terméket és 4 g cinkport. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és utána szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és a kapott maradékot 20 ml vízzel hígítjuk, ezt követően 3 n vizes nátriumhidroxid-oldattal a pH-t 4-re állítjuk és az elegyet 5 óra hosszat 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten keverjük. A csapadékot szűréssel elkülönítjük és egymásután mossuk először 10 ml vízzel, utána pedig 20 ml acetonnal. Ily módon 3,9 g 3-metil-7ß-amino-cef-3-em-4--karbonsavat kapunk, amelynek IR spektruma, valamint NMR spektruma egy megbízható minta ilyen spektrumaival egyezik. Op. 232—233 C° (bomlik). 10. példa 2 g benzhidril-3-metil-7ß-dimetilfoszforamido-cef-3--em-4-karboxilátot feloldunk 10 ml diklórmetánban és 6 g polifoszforsavat adunk az oldathoz. Az oldatot keverés közben 25 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután 50 ml vizet adunk a reakcióoldathoz, majd a pH-t 20%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 4-es értékre 5 állítjuk és 5 óra hosszat 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet. A kivált kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, először vízzel, majd acetonnal mossuk és ily módon 0,56 g 3-metil-7ß-amino-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Az így kapott termék IR 10 színképe, valamint TLC értékei egy megbízható minta hasonló értékeivel megegyeznek. Op. 233 C° (bomlik). Elemzés C H N S C8 H 10 N 2 O 3 S képletre számított (%) 44,85 4,70 13,08 15,00 talált (%) 44,59 4,90 12,91 14,90 11. példa 5 g p-nitrobenzil-6ß-dimetilfoszforamido-penilillanat-1-oxidhoz hozzáadunk 25 ml toluolt és 0,2g piridinium-25 fenilfoszfátot, majd az elegyet 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, miközben a képződött vizet Dean-Stark-csapda segítségével elkülönítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 15 g polifoszforsavat adunk hozzá és a keletkező elegyet 15 óra 30 hosszat keverjük. Az elegyet 100 ml vízzel hígítjuk és nátriumhidrogénkarbonáttal 6-os pH eléréséig semlegesítjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, először vízzel, utána pedig kevés diklórmetánnal mossuk és ily módon 2,9 g p-nitrobenzil-3-metil-7ß-amino-cef-3-35 -em-4-karboxilátot kapunk. E terméknek az IR-színképe megegyezik a 3. példa szerinti termék színképével. Op. 175—177 C°. 1. összehasonlító példa 40 11 g 2,2,2-trikloretil-6ß-(fenilacetamido)-penicillanat-1-oxidot (amelyet a 2,024.359 lajstromszámú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban megadott módon állíthatunk elő) feloldunk 200 ml diklórmetánban és az 45 oldatot —20 C°-ra hűtjük. Az oldathoz ezt követően 7,5 g dietilanilint adunk, majd cseppenként 6,9 g foszforpentaklorid 60 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk az elegyhez — 20 C°-on és az egészet 2 óra hosszat ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A továbbiakban 50 80 ml metanolt adunk cseppenként az elegyhez — 20 C° és — 15 C° közötti hőmérsékleten 15 perc leforgása alatt, majd a reakcióelegyet további 3 óra hosszat ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 52 g nátriumhidrogénkar-55 bonátot adunk és az egészet 14 óra hosszat 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A szűrletet előbb 1 n vizes sósav-oldattal, utána pedig telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Az elkülönített diklórmetán réteget betöményítjük csökken-60 tett nyomáson és így 12,1 g maradékot kapunk. Ezt a maradékot petroléterrel és utána dietiléterrel trituráljuk és ily módon 6,8 g 2,2,2-trikloretil-6ß-dimetil-foszforamidopenicillanát-1-oxidot kapunk. Op. 129,5—131 C° 65 IR: vmax (nujol) 1800, 1765 cm -1 6
