168453. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-3-cefem-4-karbonsavszármazékok előállítására
168453 14 Elemzés C HNS Cl P C12 H 18 N 2 0 7 SC1 3 P képletre számított (%) 30,55 3,85 5,94 6,80 22,55 6,57 talált (%) 30,65 3,67 5,77 6,76 22,32 6,38 30 ml száraz dioxánban feloldunk 6,0 g ily módon elő állított terméket és 0,12 g piridiniumdiklórmetánfoszfonátot adunk az oldathoz és az egészet 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, a kondenzált folyadékot egy molekulaszitával töltött Soxhlet-extraktoron keresztül visszavezetjük a reakciórendszerbe. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. Az így kapott maradékot benzolban oldjuk és az oldatot először 1 n vizes sósavoldattal, ezt követően pedig telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot petroléterrel trituráljuk, ily módon 4,7 g 2,2,2-trikloretil-3-metil-7ß-dimetilfoszforamido -cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. Op. 87—89 C° Optikai forgatóképesség: [a] g* + 73° (c = 1, CHC13 ) IR: vmax (nujol) 1790, 1760 cm" 1 NMR (CDC13): §2,22 ppm (3-CH 3 ) Elemzés C H N S Cl P C12 H 16 N 2 0 6 SC1 3 P képletre számított (%) 31,77 3,55 6,18 7,07 23,45 6,83 talált {%) 31,61 3,70 6,01 7,30 23,30 6,70 2. összehasonlító példa 10 g fenacil-6-aminopenicillanát-hidrokloridot [amelyet az Acta Chemica Scandinavica 21, 2210 (1967) folyóiratban megadott módon állítunk elő] 100 ml diklórmetánban szuszpendálunk és a szuszpenziót 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük keverés közben. Ezt követően 2,7 g trietilamint adunk a szuszpenzióhoz, majd 20 perc leforgása alatt 4 g dimetilklórfoszfátot adagolunk és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 óra hosszat, szobahőmérsékleten pedig újabb 1 óra hoszszat keverjük. A reakcióelegyet ezután hígított, vizes sósavoldattal mossuk és utána még mosást végzünk telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal. Az elegytől ezt követően a szerves réteget elválasztjuk és 10 perc leforgása alatt 5 g m-klórperbenzoesavat adunk hozzá, majd 10 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 11,3 g fenacil-6ß-dimetilfoszforamido- penicillanát-1-oxidot kapunk fehér por alakjában. IR: vmax(CHCl 3 ) 1800, 1770, 1705 cm' 1 . 100 ml dioxánban feloldunk 10 g ily módon előállított terméket és az oldathoz 0,5 g piridiniumdiklórmetánfoszfonátot adunk. Az oldatot ezt követően 6 óra hoszszat visszafolyatás közben melegítjük és ezalatt a kondenzált folyadékot egy molekulaszitával töltött Soxhletextrahálón keresztül visszavezetjük a reakciórendszerbe. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet csökken-5 tett nyomáson betöményítjük. A keletkező maradékot diklórmetánban oldjuk és a kapott oldatot először 1 n vizes sósavoldattal, utána pedig telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és 10 utána csökkentett nyomáson betöményítjük. A keletkező maradékot petroléterben trituráljuk és ily módon 9 g fenacil-3-metil-7ß-dimetilfoszforamido-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk. IE: v max(nujol) 1780, 1730, 1685 cm -1 . 15 Az ily módon előállított termék olvadáspontja 177— 179 C° izopropilalkoholból való átkristályosítás után. 3. összehasonlító példa 20 10 g fenacil-6ß-aminopenicillanat 100 ml diklórmetánnal készített oldatához adagonként hozzáadunk 5,4 g m-klórperbenzoesavat 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten 20 perc leforgása alatt. A reakcióelegyet ugyanezen 25 a hőmérsékleten még 10 percig keverjük és utána telített, vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk. A diklórmetános réteget elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 10,2 g fenacil-6ß-aminopenicillanat-l-30 -oxidot kapunk amorf szilárd anyag alakjában. IR: vmax (nujol) 1775, 1760, 1700 cm" 1 100 ml diklórmetán, 10 g ily módon előállított termék és 5 g dietilanilin elegyéhez 10 perc leforgása alatt keverés közben 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten hozzá-35 adunk 4,5 g dimetilklórfoszfátot. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, 1 n vizes sósavoldattal, majd vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. Ily módon 13 g 40 fenacil-6ß-dimetilfoszforamido-penicillanat-l-oxidot kapunk amorf szilárd anyag alakjában. Az ily módon előállított termék IR színképe egyezik a 2. összehasonlító példa IR színképével. Amennyiben a 2. összehasonlító példában leírt módon 45 járunk el és 10 g ily módon kapott terméket alkalmazunk, 8,8 g fenacil-3-metil-7ß-dimetilfoszforamido-cef-3-em-4-karboxilátot kapunk amorf szilárd anyag alakjában. Az ily módon előállított termék IR spektruma megegyezik a 2. összehasonlító példa IR spektrumával. 50 A találmány szerinti eljárást részletesebben a példákra hivatkozva ismertettük ugyan, de a találmány nem korlátozódik csupán a példákban leírt módszerekre. Az eljárás keretein belül számos változtatás és módosítás végezhető az oltalmi kör túllépése nélkül. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 7-amino-3-metil-3-60 -cefem-4-karbonsav-származékok előállítására, ahol R2 hidrogénatomot, halogén-(rövidszénláncú)- alkil-, pnitrobenzil-, benzhidril- vagy fenacil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol Rx valamely 1—4 szénatomos rövidszén-65 láncú alkil-csoport és R2 jelentése a fent megadottakkal 7
