168450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-arilszulfonil- N-(3-aza-bicikloalkil)-karbamid-származékok előállítására
5 168450 6 lopentán-dikarboximid elektrolitikus redukciójával, vagy 2-ciano-ciklopentán-karbonsav-etilészter vagy 2-ciano-ciklopent-1 -én-karbonsav- etilészter hidrogénezésével állíthatjuk elő. A következőkben az utóbbi két vegyület hidrogénezését ismertetjük. a) 33,4 g 2-ciano-ciklopentán-karbonsav-etilészter 334 ml izopropanoUal és 4 g ammóniával készített oldatát Raney-nikkel jelenlétében, 17-20 kg/cm2 hidrogénnyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékot 130 ml izopropil-éterből átkristályosítjuk. 18,2 g 3-aza-biciklo-[3.3.0]oktán-2-ont Kapunk; op.: 88-90 °C. b)49,5 g 2-ciano-ciklopent-1-én-karbonsav-etilészter 495 ml izopropanoUal és 5,1 g ammóniával készített oldatát Raney-nikkel jelenlétében 60 C°-on, 17—20 kg/cm2 hidrogénnyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot 300 ml ciklohexanból átkristályosítjuk. 20,5—21 g 3-aza-biciklo[3.3.0]oktán-2-ont kapunk; op.: 89-90 °C. C) Az N-nitrozo-3-aza-biciklo[3.3.0]oktánt egy igen előnyös eljárásváltozat szerint a következőképpen is előállíthatjuk: 228 g bór-trifluorid-éterát 400 ml dietilénglikol-dimetil-éterrel készített oldatához 40,8 g nátrium-bórhidrid 1000 ml dietilénglikol-dimetil-éterrel készített oldatát adjuk. Az így kapott, diboránt tartalmazó oldatot 5 óra alatt 27,8 g 1,2-ciklopentán-dikarboximid 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, 0 C°-os oldatához adjuk. Az elegyet további 2 órán át 0 C°-on keverjük, 24 órán át állni hagyjuk, majd 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet óvatosan adagolt 150 ml 6N sósavoldattal hidrolizáljuk, majd ismét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük, és a szűrletet 200 ml ION nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot vízgőz-desztülációnak vetjük alá; a desztillátumot 12N sósavoldatban fogjuk fel. A savas elegyet szárazra pároljuk, majd a víznyomok eltávolítása érdekében a maradékhoz 100 ml etanolt adunk, és az elegyet ismét bepároljuk. Ezt a műveletet 100 ml aceton felhasználásával megismételjük. A kapott maradékot 100 ml vízmentes acetonban szuszpendáljuk, és szűrjük. 12,8 g 3-aza-bidklo[3.3.0]oktán-hidrokloridot kapunk; op.: 135-137 °C. Ezt a terméket a fent ismertetett módon nátrium-nitrittel nitrozáljuk. N-Nitrozo-3-azabidklo[3.3.0]oktánt kapunk; fp.: 90-95 °C/0,1 Hgmm. 2. példa N-Amino-3-aza-biciklo[3.3.0]oktán A) 1050 g N-nitrozo-3-aza-biciklo[3.3.0]oktán 3500 ml vízzel készített szuszpenzióját 6 g vas(II)szulfát-heptahidrát, 17,5 g karbamid és 21 g 5%-os paUádium/csontszén katalizátor jelenlétében 30 C°on, 7—10 kg/cm2 hidrogénnyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szűrlethez 1000 ml benzolt adunk, majd a szűrletben 2400 g kálium-karbonátot oldunk. A reakcióelegyet dekantálással elválasztjuk, benzollal extraháljuk, és a benzolos oldatot kálium-karbonát fölött szárítjuk. Ebből az oldatból 690 g N-amino-3-aza-biciklo[3.3.0]oktánt különítünk el; fp.: 86 °C/18 Hgmm. B) Egy másik eljárásváltozat szerint az N-amino-3-aza-biciklo[3.3.0] oktánt a következőképpen állítjuk 5 elő: 28 g N-nitrozo-3-aza-biciklo[3.3.0]oktán és 36,8 g abszolút etanol 500 ml folyékony ammóniával készített oldatához 90 perc alatt, állandó reagensszint fenntartásával 18,4 g nátriumot adunk. A 10 reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az ammóniát lassú ütemben kiűzzük, és ezzel egyidőben az elegyhez 300 ml vizet és 200 ml étert adunk. A vizes fázist 100 g szilárd nátrium-hidroxiddal telítjük, majd dekantálással elválasztjuk és éterrel extraháljuk. Az 15 éteres fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 13 g N-amino-3-aza-biciklo[3.3.0]oktánt kapunk; fp.: 86 °C/18Hgmm. 3. példa 20 N-(4-Metil-benzolszulfonü)-N'-(3-aza-biciklö[3.3.0]okt-3-il-karbamid 6,3 g N-amino-3-aza-biciklo[3.3.0]oktán 80 g vízmentes benzoUal készített oldatához 15 perc alatt, keverés közben 9,85 g p-toluolszulfonü-izocianát 20 g 25 vízmentes benzoUal készített oldatát adjuk. Eközben a reakcióelegy hőmérséklete 25 C°-ról 40 Cc -ra emelkedik. Amikor az elegy ismét szobahőmérsékletre hűl, a kivált csapadékot vákuumban leszűrjük, és 100 ml etanolból átkristályosítjuk. 8,8 g N<4-metü-30 benzoszulfonil)-N'-(3-aza-biciklo[3.3.0]okt-3 -il)karbamidot kapunk; op.; 178 °C. A fenti terméket a következő módszerekkel is előállíthatjuk: A) 10,7 g p-toluolszulforül-karbamid 100 ml 4:1 35 arányú acetonitril-dimetil-formamid eleggyel készített, középmeleg (40-50 C°-os) oldatához 8,1 g N-amino-3-aza-biciklo-[3.3.0]-oktán-hidrokloridot adunk, és az elegyet visszafolyatás közben forraljuk. Az elegy először enyhén megzavarosodik, majd meg-40 indul az ammónium-klorid kiválása. A reakcióelegyet 45 percig forraljuk, majd 90 ml vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot vákuumban leszűrjük és 100 ml etanolból átkristályosítjuk. 12 g N-(4-metU-benzolszulfonil)-N'-(3-aza-biciklo[3.3.0]-okt-3-il)-karbamidot 45 kapunk; op.: 178 °C. Ha a fenti eljárásban reakcióközegként dimetilformamidot használunk, és az elegyet 45 percig 80 C°-on tartjuk, 10 g N-(4-metil-benzolszulfonil)-N'-(3-aza-biciklo[3.3.0]okt- 3-il)-karbamidót kapunk; op.: 50 178 °C. A reakciót jégecetes közegben is végrehajthatjuk. Ezt a módszert az alábbiakban ismertetjük. 10,7 g p-toluolszulforül-karbamid, 8,1 g N-amino-55 3-aza-biciklo[3.3.0]-oktán-hidroklorid és 50 g jégecet elegyét 30 percig 80 C°-on tartjuk. 10 perc elteltével homogén elegy képződik, majd kismértékű csapadékkiválás észlelhető. Az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, a kivált csapadékot vákuumban leszűrjük, és 90 ml 60 fonásban leyő etanolból átkristályosítjuk. 11,5 g N-(4-metir-benzolszulfonil)-N'-(3-aza-biaklo-[3.3.0] okt-3-il)-karbamidot kapunk; op.: 178 °C. Az utóbbi eljárásban a 8,1 g N-amino-3-aza-biciklo-[3.3.0]oktán-hidroklorid helyett 6,3 g szabad 65 bázisból is kiindulhatunk. Ekkor 11,7 g N-(4-meül-
