168450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-arilszulfonil- N-(3-aza-bicikloalkil)-karbamid-származékok előállítására

7 168450 8 benzoszulfonil)-N'-3-(3 -biciklo[3.3.0]okt-3-il)karbamidot kapunk; op.: 178 °C. B) 8,5 g p-toluolszulfonamid 50 g dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 4,46 g kálcium-cianátot adunk, és a kapott szuszpenziót 2 órán át forrásban levő vízfürdőn melegítjük. Ekkor a rekacióelegyet 10 g jégecettel megsavanyítjuk, és 8,1 g N-amino-3-aza-biciklo[3.3.0]oktán-hidrokloridot adunk hozzá. A szilárd anyag csaknem teljes egészében feloldódik. A reakcióelegyet 2 órán át forrásban levő vízfürdőn melegítjük, majd 60 g vízzel hígítjuk Az elegyet lehűtjük, a kivált csapadékot leszűrjük és 70 ml etanolból átkristályosítjuk. 7 g N<4-metilbenzolszulfonil)-N'-(3-aza-biciklo[3.3.0]okt.3-il)-karbamidot kapunk; op.: 178 °C. 10,3 súlyrész N-(4-metil-benzolszulfonil)-N'-(3-azabiciklo[3.3.0]okt-3-il)-karbamid 100 súlyrész metanollal készített, 45 C°-os oldatához 4 súlyrész kálium-hidroxid 30 súlyrész metanollal készített oldatát adjuk. A kapott oldatot vákuumban 20 súlyrésznek megfelelő végtérfogat eléréséig betöményítjük, és a koncentrátumhoz 50 súlyrész vízmentes etanolt adunk. Az elegyet a kristálykiválás befejeződéséig állni hagyjuk, majd a kristályos terméket elkülönítjük. 8,5 súlyrész N-(4-metil-benzolszulfonil)N'<3-aza-bjciklo[3.3.0]okt-3-il) karbamid-káliumsót kapunk; op.: 225-260 °C (mikro-Kofler készülékben meghatározva). 4-10. példa Az 1-3. példában leírt eljárással állítjuk elő az alábbi termékeket a megfelelő kiindulási anyagokból: 4. példa: N-(4-etil-benzoszulfonil)-N'-(3-aza-biciklo[3.3.0]-okt-3-il)-karbamid; op.: 149 °C (etanolos átkristályosítás után), 5. példa: N-(4-klór-benzoszulfonil)-N'-(3-aza-bi -ciklo [3.3.0 ] okt - 3 -il)-karbamid; op.: 207-208 °C (etanolos átkristályosítás után), 6. példa: N-(4-bróm-benzolszulfonil)-N'-(3-aza-biciklo[3.3.0]-okt-3-il)-karbamid, op.: 213 °C(toluolos átkristályosítás után), 7. példa: N-(4-metil-benzoszulfonü)-N'-(3-aza-bici ki o [ 3.2.0] hept-3-il-karbamid ; op.: 228-230 °C (dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítva), 8. példa: N-(4-etil-benzolszulfonil)-N'-(3-aza-biciklo[3.2.0]-hept-3-il)-karbamid; op.: 10 15 20, 200-201 °C (etanolos átkristályosítás után), 9. példa N-(4-klór-benzolszulfonil)-N'-(3-aza-bi -dklo[3.2.0]hept-3-il)-karbamid; op.: 234-236 °C (dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítva) és 10. példa: N-(4-metil-benzolszulfonil)-N'-(3-aza-biciklo[3.1.0]hex-3-il)-karbamid, op.: 206-207 °C (dimetil-formamid és víz elegyéből átkristályosítva). A 7. példa szerint előállított terméket a következőképpen alakítjuk metánszulfonsavas sójává: N-(4-metil-benzolszulfonil)-N'-<3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)karbamid etanolos oldatához ekvimoláris mennyiségű metánszulfonsav etanolos oldatát adjuk, és az elegyet a kristálykiválás befejeződéséig állni hagyjuk. 195-200 C°-on bomlás közben olvadó N-(4-metilbenzoszulfonil)-N'-(3-aza-biciklo[3.2.0]hept-3-il)karbamid-metánszulfonátot kapunk. Szabadalmi igénypont 25 30 Eljárás az (I) általános képletű N-arilszulfonil-N'(3-aza-biciklo-alkil)-karbamid-származékok és gyógyászatilag alkalmazható, savakkal vagy bázisokkal képezett addíciós sóik előállítására — ahol X halogénatomot vagy 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent, és n értéke 1,2 vagy 3-(IV általános képletű N-amino-3-aza-bicikloalkánokból - ahol n értéke a fenti -, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet a) a szabad bázis alakjában valamely (V) általános képletű izocianáttal reagáltatunk - ahol X jelentése a fenti -, vagy b) szabad bázis vagy só, célszerűen hidroklorid alakjában valamely (VI) általános képletű karbamidvegyülettel reagáltatunk — ahol X jelentése a fenti -=-, vagy c)só, célszerűen hidroklorid alakjában valamely, 40 célszerűen (VIII) általános képletű alkálifém-cianátból - ahol M alkálifématomot jelent - és (IX) általános képletű szulfonamidból - ahol X jelentése a fenti -közvetlenül a reakcióelegyben kialakított (VE) általános képletű karbamid-alkálifémsó-származékkal 45 reagáltatunk - ahol X és M jelentése a fenti -, és kívánt esetben a kapott termélcet gyógyászatilag alkalmazható bázissal vagy savval képezett addíciós sójává alakítjuk. 35 1 lap képletrajz A kiadásért felelős: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76-2230 - Dabasi Nyomda, Budapest - Dabas ^ «»-*"»*!<