168450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-arilszulfonil- N-(3-aza-bicikloalkil)-karbamid-származékok előállítására

168450 (IE) általános képletű 3-aza-biciklo-alkánt — ahoi n értéke a fenti - vagy sóját nitrolizáljuk, és a képződött N-nitrozo-3-aza-bicikloalkánt katalitikusan hidrogénezzük vagy nátrium, etanol és ammónia elegyével redukáljuk. A Z helyén —CO— csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő a megfelelő (X) általános képletű 1,2-cikloalkán-dikarbonsavakból - ahol n értéke a fenti. A Z helyén —CH2

- csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket a Z helyén —CO-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek elektrolitikus redukciójával, vagy a (XI) általános képletű 2 - ciano - cikloalkán -karbonsav -etilészterek vagy a (XII) általános képletű 2-ciano-l-cikloalkénkarbonsav-etilészterek redukciójával állíthatjuk elő. A (XI) és (XII) általános képletű vegyületekben n értéke a fenti. A (XI) és (XII) általános képletű vegyületeket előnyösen oldószerben, például izopropanolban, ammónia jelenlétében hidrogénezzük. Hidrogénátvivő katalizátorként célszerűen Raney-nikkelt használunk. A reakciót 17—20 kg/cm2 hidrogénnyomáson, 60-100 °C hőmérséklet-tartományban hajthatjuk végre. A következőkben a találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módját ismertetjük. A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen oldószeres közegben, például dioxánban, réz- és bárium-kromit katalizátor jelenlétében, 250 °C és 300 °C közötti hőmérsékleten és 100-180 kg/cm2 hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Ha a (II) általános képletű vegyületeket diboránnal redukáljuk, a reakciót oldószeres, például tetrahidrofurános közegben, forralás közben hajtjuk végre. A (III) általános képletű vegyületeket vizes közegben nátrium-nitríttel nitrozáljuk. Az N-nitrozo-3-aza-biciklo-alkánokat előnyösen katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk. A reakciót vizes fázisban, 5%-os palládium/csontszén katalizátor, valamint vas(II)-szulfát és karbamid jelenlétében körülbelül 30 C°-on, 7-10 kg/cm2

hidrogénnyomáson hajtjuk végre. Ipari szempontból különösen előnyös az az eljárásváltozat, amikor az N-nitrozo-3-aza-bicikloalkánokat katalitikus hidrogénezéssel alakítjuk át a megfelelő (IV) általános képletű közbenső termékekké. A módszer előnye, hogy tiszta terméket szolgáltat, amely a katalizátor kiszűrése után elkülönítés nélkül közvetlenül tovább reagáltatható. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek kondenzációját előnyösen oldószeres közegben, például benzolban hajtjuk végre. A (IV) általános képletű vegyületeket célszerűen jégecetes közegben kondenzáltatjuk a (VI) általános képletű vegyületekkel. Ha az utóbbi reakcióban a (IV) általános képletű vegyületek hidrokloridjaiból indulunk ki, oldószerként jégeceten kívül dimetil-formamidot vagy acetonitril-dimetil-formamid elegyet is alkalmazhatunk. A (IV) és (VII) általános képletű vegyületek kondenzációja különösen előnyös eljárásváltozat, mert a (VII) általános képletű vegyületek igen könnyen kialakíthatók a reakcióelegyben a megfelelő (VIII) és (IX) általános képletű vegyületekből. A reakciót oldószerben, például dimetil-formamidban hajtjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, szulfonsavakkal, ecetsavval, maleinsawal, malonsawal, fumársavval, bórkősawal és almasawal, valamint bázisokkal, 5 így alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal és -karbonátokkal és alkálifém-hidrogén-karbonátokkal addíciós sókat képeznek. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóik értékes farmakológiai 10 és terápiás sajátosságokkal rendelkeznek. E vegyületek elsősorban vércukorszint-csökkentő hatást fejtenek ki, ezen túlmenően azonban a vérlemezkék adhézióképességét és a hajszálerek permeabilitását is csökkentik, továbbá növelik a fibrinolitikus poten-15 ciált és a hajszálérfalak ellenálló képességét. Az (I) általános képletű vegyületek igen kevéssé toxikusak. A fentiek alapján az (I) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóit elsősorban a cukorbaj és a cukorbajjal összefüggő 20 érbántalmak kezelésére használhatjuk fel. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A vegyületek olvadáspontját Kofler-készülékben határoztuk meg. 25 1. példa N-Nitrozo-3-aza-biciklo[3.3.0]oktán A) 83,4 g 1,2-ciklopentán-dikarboximid 278 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához 24 g réz- és 30 bárium-kromitot (A. Dunet és'munkatársai módszerével előállított katalizátor:; Bull. Soc Chim. France 906 (1956)) adunk, és az elegyet 276 C°-on 100-110 kg/cm2 hidrogénnyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A reakció általában 5-6 órát 35 vesz igénybe. Ezután a katalizátort kiszűrjük, és a szűrlethez 57,6 g ecetsavat adunk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 390 ml vízben oldjuk. A kapott oldatot a nem bázikus termékek eltávolí-40 tása érdekében kloroformmal extraháljuk, majd az oldathoz 70 C°-on gyors ütemben 41,4 g nátrium-nitrit 131 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át 70 C°-on tartjuk, majd lehűtjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vizes 45 nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot desztilláljuk. 56,7—59,7 g sárga, olajos N-nitrozo-3-aza-biciklo[3.3.0]-oktánt kapunk; fp.: 90-95 °C/0,1 Hgmm;«2

" =1,5153. 50 A kiindulási anyagként felhasznált 1,2-ciklopentán-dikarboximidet 1,2-ciklopentán-dikarbonsavból állítjuk elő. B) Egy másik eljárásváltozat szerint az N-nitrozo-3-aza-biciklo[3.3.0]oktánt a következőképpen állítjuk 55 elő: 25 g 3-aza-biciklo[3.3.0]oktáh-2-on 250 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához 7,2 g réz- és bárium-kromit katalizátort adunk, és az elegyet 300 C°-on 130-140 kg/cm2

hidrogénnyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. Ezután a 60 reakcióelegyet a fenti módon kezeljük. 19,2 g N-nitrozo-3-aza-biciklo[3.3.0]oktánt kapunk; fp.: 90—95 °C/0,lHgmm,nff =1,513. A kiindulási anyagként felhasznált 3-aza-biciklo [3.3.0]oktán-2-ont K. N. Menőn és J. L. Simonsen 65 módszerével (J. Chem. Soc. 1929, 302-305), 1,2-cikl