168446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-oxa-3,8-diaza-spiro (4,5) dekán származékok előállítására

168446 általános képletű aminoalkpholt vízzel és valamely alacsony molekulasúlyú alkohollal, mint etanol vagy izopropanol, elegyítjük szén-diszulfid kis feleslegével és ekvimoláris mennyiségű alkáli-hidroxiddal mint nátrium- vagy kálium-hidroxid, forraljuk. Kénhidrogén felszabadulása közben végbemegy a ciklizáció, a reakció végét a kénhidrogéngáz fejlődésének megszűnte jelzi. A ciklizáció során keletkező tionvegyület kiválik a reakcióelegyből. Abban az esetben, ha a reakciót alkáli-hidroxid jelenlétében végezzük a tionvegyület alkálisó formájában válik ki, amit lug savval semlegesíteni kell. A fenti módszer bármelyikével előállított I általános képletű vegyületet tisztításnak vetjük alá: átkristályosítjuk, kromatografáljuk, vagy valamely kémiai módszert alkalmazunk, így addíciós sót képezünk, majd a sót megfelelő oldószerből átkristályosítjuk. A kapott tisztított sót megfelelő oldószerben megbontjuk. Azok az I általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése oxigénatom, gyenge bázisok, amelyek erős szerves- vagy szervetlen savakkal addíciós sót képeznek. Az addíciós sók képzéséhez alkalmazhatunk szervetlen savakat, mint sósav, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav, yagy szerves savat, mint ecetsav, propionsav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, benzoesav, borkősav, oxálsav, vagy metánszulfonsav. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben Y jelentése kénatom, amfoter vegyületek, amelyek erős bázissal, így alkálifém-hidroxiddal vagy erős szervetlen és szerves savakkal, mint sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, oxálsav, benzoesav és metánszulfonsav, addíciós sókat képeznek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek neuroleptikus tulajdonságait 10 mg/kg dózisban patkányoknak i.p. beadott amfetaminnal ellenőriztük. Vizsgáltuk az állatok mozgékonyságát, izgalmi állapotát, a neurovegetatív szimptómákat (izzadás, nyálképződés, vizeletbőség, defekáció, szemgolyó-kidülledés). A táblázatban feltüntetett adatok igazolják a találmány szerint előállított S 2657 jelzésű l-oxa-2-ti-5 oxo-3,8-diaza-8-(4,4-bisz-p-fluorfenil-butil)-spiro(4,5)dekán hatását a kezeletlen állatokkal való összehasonlításban. Az állatok a vizsgálandó anyagból egyszeri 40 mg/kg perorális dózist kaptak, majd 30 perc, 24, 38 és 72 óra elteltével 10 mg d-amfetamint. Az 10 amfetamin beadása után 0—30 perccel 30 perc—1 óra és 1 óra-2 óra elteltével észlelt eredményeket feltüntettük. Jelentős mértékű csökkenés mutatkozott az amfetamin sztereotipitás, az izgalmi állapot és a neurovegetatív szimptómák vonatkozásában. Ezek az 15 eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyület nyújtott hatással rendelkezik, és a hatás 72 órával az egyszeri beadás után is észlelhető. Ezeket az eredményeket igazolták a CER vizsgálatok is (feltételes izgalmi reakció). Ez a vizsgálat az állatban egy 20 konfliktus helyzetet alakít ki. Egy könnyű, alapprogram szerint váltakozó időben egy kar lenyomásával a betanított állatok ellenszolgáltatást (egy csepp vizet) kapnak. A betanítás után egy elektromos ütéssel végződő nem kellemetlen hang kibocsátását iktattuk 25 be a programba. Az állatok a hang és elektromos ütés. hatására izgalmi állapotba kerülnek, és hogy a kellemetlen hatást elkerüljék, abbahagyják a munkát. Az állatokat a vizsgálati anyaggal csak egyszer, az első napon kezeljük, majd a következő 3-4 nap mindegyi-30 kén megfigyeléseket végzünk. Az eredmények igazolják a vegyületek idegnyugtató hatását, ami megmutatkozik az alapprogram folytatódásában és a hang okozta nyugtalanság megszűnésében. Hangsúlyozni kell, hogy a találmány szerinti vegyületek tartós 35 nyugtató hatással rendelkeznek. Az S 2657 jelzésű vegyületből 5 mg/kg perorális dózist beadva, 24 óra elteltével az állat aktivitásának 66%-os 72 óra elteltével 50%-os csökkenése volt észlelhető. 40 A vérnyomáscsökkentő hatást anesztetikummal 1.táblázat Mézga szuszpenzió p. o. Amfetamin szte- Mozgékonyság reotipitás IDŐ az amfetamin beadását Izgalmi állapot Nyalogatás követően órában Neurovegetatív szimptómák Idő,.abe- C adást követően órában 1-0,5 0,5-1 1-2 0- 0,5- 1-2 ( 0,5 1 3-0,5 0,5-, 1 1-2 0-0,5 0,5- 1-1 -2 0-0,5 0,5- 1-2 1 1-2,5 3 12 ± ± 7 N megnöveke- megnövekejdett dett 2 4 0 0 2 1 - 2 4 0 24 11 12 12 N ± ± megnövekedett 4 4 4 0 4 0 3 3 2 48 8 12 8 N nagyon megnövekedett 4 4 4 0 4 1 3 3,5 1,5 72 8 12 12 megnövekedett nagyon megnövekedett 4 4 4 0 0 2 3 2 2