168446. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-oxa-3,8-diaza-spiro (4,5) dekán származékok előállítására

5 168446 6 kezelt állaton vizsgáltuk. A találmány szerinti vegyületet intravénásán 5 mg/kg dózisban beadva, a vérnyomás 40—50 Hgmm-es csökkenését lehetett kimutatni. A vegyületek toxicitását egéren tanulmányoztuk; LD50 értéke intraperitoneásan 150—300 mg/kg-nak és orálisan 300>2000 mg/kg-nak adódott. Az új vegyületeket gyógyszerként, neuroleptikumként és vérnyomáscsökkentőként az ismert adalékanyagokkal, mint desztillált víz, glukóz, laktóz, keményítő, talkum, magnézium-sztearát, etilcellulóz, kakaóvaj, az ismert gyógyszerformákban, orálisan, 5 rektálisan, parenterálisan alkalmazhatjuk. A hatásos dózis értéke napi 1—5-szöri beadás mellett 10—100 mg között van. 2. táblázat S 2657 40 mg/kg p.o. Arnfetamin szte- Mozgékonyság Izgalmi állapot Nyalogatás reotipitás IDŐ az arnfetamin beadást követően órában Neurovegetatív szimptómák Idő, a beadást követően órában 0-0,5 Í0,5-i 1 1-2 0-0,5 0,5-1 1-2 0-0,5 0,5-1 1-2 0-0,5 0,5-1 1-2 0-0,5 0,5-1 1-2 1-2,5 1 1 0 N N csökkeni 0 0 0 0 0 0 0 0 0 24 2 7 N N N 0 0 0 0 0 0 0 0 0 48 4 4 0 N N N 2 0 j 0 0 0 0 1 0 0 72 9 12 8 csökkeni . N N 4 2 2 0 2 0 1 2 1 Arnfetamin dózis: 10 mg/kg i.p. 30 perccel, 24,48 és 72 órával a 40 mg/kg p.o. S 2657 vegyület, vagy a mézga szuszpenzió beadása után N = változatlan A találmány szerinti eljárást az alábbi példák világítják meg. (Az olvadáspontértékeket kapillárisban határoztuk meg.) 1. példa l-Oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-(4,4-bisz-p-fluorfenil-butii)spiro-(4,5)dekán. (VI képletű vegyület) 67,5 g (0,24 mól) l-klór4,4-bisz-p-fluorfenil-butánt, 75 g (0,48 mól) l-oxa-3,8-diaza-spiro(4,5)-dekán-2-ont és 600 ml vízmentes dimetil-formamidot két órán át 140 C°-on forralunk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk, majd a szirupszerű maradékot 1000 ml vízben felvesszük. Az oldatot kálium-karbonát feleslegével meglúgosítjuk, majd az olajos szuszpenziót 500 ml éterrel keverjük. A kristályos formában kiváló terméket szűrjük és vízzel, majd éterrel többször mossuk. Ily módon 84 g halvány színű, kristályos anyagot kapunk, amit 900 ml etanolból kristályosítunk át. Fehér kristályok formájában 70,5 g l-oxa-2-oxo-3,8-diaza-8-(4,4-bisz-p- fluorfenil-butil)-spiro(4,5)dekánt kapunk. Op.: 184-185 °C. Az 1. példában leirt eljárás szerint az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: a) 1 - oxa -2 - tioxo -3,8-diaza-8-(4,4-bisz-p-fluorfenilbutil)-spiro(4,5)dekán; op.: 155-156 °C (etanol). Kiindulási anyagként l-klór-4,4-bisz-p-fluorfenil-butánt és l-oxa-3,8-diaza-spiro(4,5)-dekánt-2-tiont alkalmazunk. Hozam: 75%. b) 1 -oxa-2,4-dioxo-3,8-diaza-8-(4,4-bisz-p-fluorfenil-butil)-spiro(4,5)dekán; a fumársawal képzett só olvadáspontja: 217-218 °C, (vízmentes metanol). kiindulási anyag: l-klór-4,4-bisz-p-fluorfenil-bután és 35 l-oxa-3,8-diaza-spiro(4,5)dekán-2,4-dion. Hozam: 25%. 2. példa l-Oxa-2-tioxo-3,8-diaza-8-(4,4-bisz-p-fluorfenil-butil)-40 spiro(4,5)dekán. (VE képletű vegyület) 6,3 g kálium-hidroxidnak 200 ml vízzel készült oldatát, majd 7,5 g (0,096 mól) szén-diszulfidot adunk egymást követően 18 g (0,048 mól) l-(4,4-bisz-p-fluorfenil-butil)-4-amino-metil-piperidin4-ol (fumársav-45 val képzett sójának olvadáspontja: 232 °C) 300 ml etanollal készült oldatához. Az elegyet forráspontra melegítjük. Fokozatosan csapadék kiválást, majd egy nyúlós anyag képződését észlelhetjük. 9 óra hosszat melegítjük az elegyet, ekkor a kénhidrogénfejlődés 50 megszűnik, az elegyet lehűtjük és az oldhatatlan nyúlós anyagot 250 ml vízzel dekantáljuk. A terméket kristályosítjuk, ily módon 19,5 g kristályos anyagot kapunk, amit etanolból átkristályosítva 15 g l-oxa-2-tioxo-3,8-diaza-8-(4,4-bisz-p-fluorfenil-butil)-55 spiro(4,5)dekánt kapunk; a fehér kristályok olvadáspontja: 155-156 °C. A kiindulási anyagként felhasznált l-(4,4-bisz-pfluorfenil-butil)-4-amino-metil-piperidin-4-olt a megfelelő ciánhidrin-vegyületből alanin-lítiumsóval tetra-60 hidrofuránt tartalmazó közegbén állítjuk elő. A 2. példa szerint az alábbi vegyületet állítjuk elő: 1 -oxa-2- oxo-3,8-diaza-8-(4,4-bisz-p-fluorfenil-butilspiro(4,5)dekán; op.: 184-185 °C. Hozam: 73,4%. Kiindulási anyagként l-(4,4-bisz-p-fluorfenil-butü)-4-65 amino-metil-piperidin-4-olt és foszgént használunk fel.