168442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-(10-alkil-4H-benzo) 4,5 (ciklohepta) (1,2-b tiofén-4-ilidén)- 1-alkil-piperidinek előállítására
3 168442 4 szerves oldószerben, például egy éterben, amilyen a dietil-éter vagy a tetrahidrofurán, és adott esetben egy aromás szénhidrogénben, például benzolban, —20 és +80 °C közötti, előnyösen +20 és +50 C C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A közbülső termékként keletkezett szerves fémkomplexet ismert módon, például vizes ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk. b) A Illa általános képletű vegyületekhez — ebben a képletben Rt és R 2 a már megadott jelentésűek — például úgy juthatunk, hogy egy Illb általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rí és R2 a már megadott jelentésűek — brómozunk, és az így kapott IV általános képletű vegyületből — ebben a képletben Rí és R2 a fenti jelentésűek, és a brómatom a 9- vagy 10-helyzetben van — hidrogénbromidot hasítunk le. A Illb általános képletű vegyületet például úgy brómozzuk, hogy számított mennyiségű brómozószerrel, például n-bróm-szukcinimiddel, előnyösen katalizátorként egy peroxid, például benzoilperoxid jelenlétében, iners szerves oldószerben reagáltatjuk. Oldószerként különösen halogénezett szénhidrogének, például széntetraklorid használhatók. A reakció hőmérséklete 20 ° C és a reakciókeverék forráspontja között lehet. A IV általános képletű vegyületekből a hidrogénbromid íeszakítását alkalikus körülmények között hajthatjuk végre. így például egy szerves bázis, például trietil-amin vagy piridin, vagy egy szervetlen bázis alkalmazásával, adott esetben iners szerves oldószer hozzáadásával, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Oldószerként például klórozott szénhidrogének, aceton vagy aromás szénhidrogének, mint amilyen a benzol vagy a toluol, alkalmazhatók. c) A Illb általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy V általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rj és R2 a már megadott jelentésűek — ciklizálunk. Az V általános képletű vegyület ciklizálását előnyösen erősen savas katalizátor, például erős ásványi sav, elsősorban polifoszforsav vagy kénsav jelenlétében, adott esetben iners szerves oldószer, például egy szénhidrogén, mint amilyen a toluol vagy xilol, hozzáadásával végezzük. A reakció hőmérséklete előnyösen 50 és 160 CC között, és a reakció időtartama 5 perc és 10 óra között lehet. Az V általános képletű sav helyett például annak egy reakcióképes származékát is ciklizálhatjuk. Reakcióképes származékként például egy savhalogenid vagy savanhidrid használható, de az V általános képletű savak kevés szénatomos alkilészterei is alkalmasak erre a célra. Az eljárás egyik változataként például az V általános képletű savat előbb egy szervetlen savkloriddal, például tionil-kloriddal savkloriddá alakítjuk, majd a kapott savkloridot a Friedel—Crafts-reakció körülményei között, Friedel— Crafts-katalizátor, például alumínium-klorid jelenlétében iners szerves oldószerben ciklizáljuk. d) Az V általános képletű vegyületeket például egy VI általános képletű vegyület — ebben a képletben Rt és R2 a fenti jelentésűek — redukciójával kapjuk. A VI általános képletű vegyületet például naszcens hidrogénnel redukálhatjuk, például úgy, hogy nátriumamalgámmal alkoholban reagáltatjuk. A redukció katalitikus hidrogénezéssel is végbemegy. A katalitikus hidrogénezést például egy szilárd katalizátor, előnyösen palládium jelenlétében, ismert módon, iners szerves oldószerben, például dimetil-formamidban vagy kevés szénatomos alkoholban, előnyösen 30 és 100 °C közötti hőmérsékleten, 5-100 atm hidrogénnyomáson vagy a reakciókeverékbe hidrogén bevezetésével hajtjuk végre. A hidrogénezés céljára katali-5 zátorként például szerves foszíin-ródium-komplexek is alkalmasak. így például a VI általános képletű vegyületet alkoholos oldatban, 1—6 atm hidrogénnyomáson, 40-60 °C hőmérsékleten, katalizátorként trisz-(trifenilfoszfin)-ródiumkloridot alkalmazva hid-10 rogénezhetjük. e) A VI általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy egy VII általános képletű vegyületet — ebben a képletben RÍ és R2 a már megadott jelentésűek - hidrolizálunk. A hidrolízist előnyösen 15 alkalikus közegben, például kálium- vagy nátriumhidroxiddal, magasabb forráspontú alkoholokban, például metilizobutilkarbonilban vagy n-butanolban, előnyösen a reakciókeverék forráspontján hajtjuk végre. 20 0 A VII általános képletű vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy egy VIII általános képletű dialkil-(o-ciano-benzil)-foszfonátot — ebben a képletben RÍ a fenti jelentésű, és R4 kevés szénatomos alMlcsoportot képvisel — egy IX általános képletű alkil-2-tio-25 fenil-ketonnal - ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — kondenzálunk. A reakciót például a Horner által módosított Wittig-reakció körülményei között iners szerves oldószerben, erősen lúgos kondenzálószer jelenlétében hajthatjuk végre. Oldószer-30 ként előnyösen dimetil-formamid, adott esetben kevés szénatomos alkohollal vagy éterrel, például 1,2-dimetoxietánnal hígítva, használható. Lúgos kondenzálószerként előnyösen alkálifém-alkoholátokat, illetve alkálifém-hidrideket, például nátrium-etilátot, 35 nátrium-metilátot, nátrium-hidridet vagy kálium-tercbutilátot használhatunk. A reakció hőmérséklete 20 és 150 °C között lehet. Az I általános képletű vegyületek értékes farmakodinamikai tulajdonságaikkal tűnnek ki, és ezért 40 gyógyszerként használhatók. Az új vegyületek különösen a luteinizáló hormonok szekrécióját gátolják. Például a patkányokkal végzett, funkcionális ovulációt gátló próbában a szűz patkányoknak a proösztrusz napján délben beadott 0,05-0,5 mg/kg I 45 általános képletű vegyület gátolja a következő éjjelre várt ovulációt. Az 1. példa termékéből 0,06 mg/kg 50%-os ovulációgátlást okoz. A luteinizáló hormonok szekrécióját gátló képességük alapján ezeket a vegyületeket a petefészek vagy a herék működésének, 50 illetve az ezektől függő szervek, például a prosztata, működésének befolyásolására lehet használni. Az adagolandó mennyiség természetesen a vegyület fajtájától, a beadás módjától és a kezelendő állapottól függ., Általában azonban testsúlykilogrammonként 55 0,01-50 mg adaggal kielégítő eredmények érhetők el. Ezt a mennyiséget szükség esetén 2-4 részletben vagy késleltetett hatású alakban is beadhatjuk. Nagyobb emlősök esetében a napi adag 0,5—100 mg lehet. így például perorális beadásra szánt egyes adagok a szilárd 60 vagy folyékony hordozókon kívül 0,12—7 mg I általános képletű vegyületet tartalmazhatnak. — Azonkívül az új vegyületeknek antidepresszívumokra jellemző tulajdonságaik is vannak. Például állatkísérletekben patkányokon tetrabenazin-antago-65 nisztikus hatásuk van, és 0,05-40 mg/testsúly-kg
