168442. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-(10-alkil-4H-benzo) 4,5 (ciklohepta) (1,2-b tiofén-4-ilidén)- 1-alkil-piperidinek előállítására
5 168442 6 adagban intraperitoneálisan gátolják a kataleptikus állapotot, amelyet tetrabenazin beadása patkányokon okoz. Antidepresszív hatásuk miatt az új vegyületek felhasználhatók a legkülönbözőbb eredetű depressziók kezelésére. Az I általános képletű vegyületek, illetve fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóik gyógyszerként egymagukban vagy alkalmas gyógyszerkészítmény alakjában farmakológiailag közömbös hatású segédanyagokkal együtt adhatók be. Az 1 227 026 számú német szövetségi köztársasági közzétételi irat antihisztamin hatású 4-(9,10-dihidro-4H -benzo[4,5 ]ciklohepta-[l, 2-b Jtiofén- 4-ilidén)-lalkil-piperidinek előállítását írja le. Ezektől a találmány szerint előállítható új vegyületek a 10-helyzetben levő alkilcsoport jelenlétében és fiziológiai hatásukban különböznek. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik, de hatályát semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. A példákban a bázis előállítását ismertetjük, minthogy azonban az nehezen kristályosítható anyag, azonosítására egy savaddíciós sója olvadáspontját közöljük. 1. példa 4-(9,10-Dihidro-10-metil4H-benzo[4,5]ciklohepta[ 1,2-b] tiofén-4-ilidén) -1 -metil-piperidin 17,0 g 9,10-dihidro-10-metü4-(l-metil-4-píperidil)-4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén-4-ol350 ml izopropanol és 350 ml 7n izopropanolos hidrogénklorid-oldat elegyével készült oldatát 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk, a száraz maradékot 150 ml vízben oldjuk, az oldatot tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük, majd bepároljuk. Az olajos maradékként kapott, cím szerinti bázist etanolban oldjuk, és hidrokloriddá alakítjuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridja aceton és etanol elegyéből való átkristályosítás után bomlás közben 210°-on olvad. A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő: a) 4,5 g porított nátrium-metilát 100 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához 20—30°-on hozzácsepegtetjük 10,0 g 2-acetil-tiofén és 21,0 g dietil-o-ciano-benzil-foszfonát 70 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát, majd még 2 óra hosszat 40°-on és 2 óra hosszat 100°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és 600 ml jeges vízzel hígítjuk. A kondenzációs terméket dietil-éterrel extraháljuk, a kivonatot közömbös kémhatásig vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot 110 g kovasavgélen 1:4 arányú benzol-petrolétereleggyel kromatografáljuk. A főfrakcióként elkülönített 2-[2-(2-tienil)-l-propenil]-benzonitrilt további tisztítás nélkül használjuk fel. Fonáspontja 0,1 Ton nyomáson 165-175°; n2£= 1,6460. b) 14,0 g fentiek szerint előállított termék 400 ml etanollal készült oldatát 4,0 g 5%-os palládium-alumínium-oxid jelenlétében 24 óra hosszat 100°-on és 20 att. nyomáson hidrogénezzük. A reakciókeveréket kovaföldön átszűrjük, a szüredéket bepároljuk, és az olajos maradékként kapott 2-[2-(2-tienil)-propil]-benzonitrilt további tisztítás nélkül használjuk fel. 5 c) 12,0 g így kapott terméket lassan hozzáadunk 24,0 g kálium-hidroxid és 60 ml dietilénglikol-monometiléter 100°-on melegített keverékéhez, majd a reakciókeveréket 6 óra hosszat 160°-on keverjük, utána 70°-ra hűtjük, és 300 ml forró vizet adunk 10 hozzá. A kapott oldatot lehűlése után toluollal mossuk, tömény sósavval megsavanyítjuk, és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott 2-[2-(2-tienil)-15 propilj-benzoesavat hexánból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 66—68°. d) 10,0 g fentiek szerint kapott savat 100 g polifoszforsawal keverünk, és 45 percig 130°-on melegítjük, majd 90°-ra hűtjük, és 500 ml vízbe 20 öntjük. A kapott oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist híg nátrium-karbonát-oldattal majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékot nagyvákuumban desztillálva 9,10-dihidro-10-metil4H-benzo[4,5]ciklo-25 hepta[l,2-b]tiofén4-ont kapunk. Forráspontja 0,1 Torr nyomáson 160-165°. Dietil-éterből átkristályosítva olvadáspontja 67—68°. e) Jóddal aktivált 4,8 g magnéziumra 60 ml vízmentes tetrahidrofuránt rétegezünk, és néhány csepp 30 etilén-bromiddal maratjuk. Ezután 25,0 g 4-klór-1-metil-piperidinnek 160 ml vízmentes tetra-hidrofuránnal készült oldatát olyan sebességgel csepegtetjük hozzá a keverékhez, hogy az állandó forrásban maradjon, és a reakciókeveréket 2 óra hosszat 35 keverés közben forraljuk, majd 10°-ra lehűtjük, és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 20,0 g 9,10-dihidro-10-metil4H-benzo[4,5 ]ciklohepta[l ,2-b]tiofén4-on 100 ml vízmentes tetra-hidrofuránnal készült oldatát. A reakciókeveréket 1,5 óra hosz-40 szat szobahőmérsékleten, majd 30 percig visszafolyatás közben melegítjük, és lehűtése után 300 ml 20%-os ammónium-klorid-oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat vízzel 45 mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott 9,10-düiidro-10-metil4-(l -metil-4 -piperidil) -4H -benzo [4,5 ] ciklo -hepta[l,2-b]tiofén4-olt izopropanolból kétszer átkristályosítjuk. Olvadáspontja 177-178°. 50 2. példa 4-( 10-Etil-9,10-dihidro4H-benzo[4,5]ciklohepta-[ 1,2-b] tiofén4-ilidén)-1 -metil-piperidin 15,0 g 10-etil-9,10-dihidro4-(l-metil4-piperidil)-55 4H-benzo[4,5]ciklohepta[l,2-b]tiofén- 4-ol 450 ml 3,5n izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal készült oldatát 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, és a reakciókeverék feldolgozása után kapott, cím szerinti vegyületet hidrogénrumaráttá alakítjuk. Olva-6C dáspontja metanol-etanol-elegyből átkristályosítva 220-221°. Kiindulási vegyületek: a) 2-[2-(2-Tienil)-l-butenil]-benzonitril. A nyersterméket desztillálással tisztítjuk. Fonáspontja 0,2 65 Torr nyomáson 150-153° -?
