168436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pleuromutilinek előállítására

13 168436 14 20. példa 14-Dezoxi-l 4-(4-hidroxietil-piperazinoacetoxi)-mutilin-dihidroklorid [b) eljárásváltozat]. 0,50 g N-hidroxi-etü-piperazint és 0,60 g trietilamint feloldunk 5 ml vízmentes etanolban, majd 5 nitrogéngáz alatt hozzácsepegtetjük 2,12 g 14-dezoxi- -14-(tozüoxiacetoxi)-mutilinnak 10 ml etil-metilketonnal készült oldatát, majd 6 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a 10. példában leirt 10 módon feldolgozzuk. A dihidroklorid olvadáspontja 133-137°. 21. példa 14-Dezoxi-14-[4-(2-dimetilaminoetoxi)-feniltio]-acet- 15 oximutilin [c) eljárásváltozat]. 100 mg 14-dezoxi-14-(4-hidroxifeniltio-acetoximutilint feloldunk 10 ml etil-metil-ketonban, és 30 mg dimetilamino-etilklorid-hidroklorid, 150 mg finoman porított száraz kálium-karbonát és 30 mg 20 kálium-jodid hozzáadása után 11 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, 3 ízben vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az elkülönítést preparatív vékonyréteg kroma- 25 tografálással kovasavgélen kloroform és metanol 1:2 arányú elegyével futtatva végezzük. 22. példa 14- Dezoxi -14- [4-(3-dimetilaminopropoxi)-feniltio]- 30 acetoxi-mutilin-hidroklorid [c) eljárásváltozat]. 100 mg 14-dezoxi-14-(4-hidroxifeniltio-acetoximutilint feloldunk 3 ml etil-metil-ketonban, és először 2 ml metanolban oldott 55 mg nátrium-metoxidot, majd 35 mg 3-dimetilaminopropilklorid-hidro- 35 kloridot adunk hozzá. A keveréket 3 óra hosszat nitrogéngázban szobahőmérsékleten keverjük, majd 14 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer elpárologtatása után etil-acetátban oldjuk 3 ízben vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és 40 bepároljuk. A tisztítást vékonyréteg kromatografálással kavasavgélen kloroform és metanol 1:2 arányú elegyével futtatva végezzük. 23. példa 45 14 - Dezoxi - 14-[4-(2-dietilaminoetoxi)-feniltio]-acetoxi-mutilin-hidroklorid [c) eljárásváltozat]. 960 mg 14-dezoxi-14-(4-hidroxifeniltio~acetoxi)mutilint feloldunk 20 ml vízmentes metanolban, ezután hozzáadunk 120 mg nátrium-metoxidot és 50 vákuumban szárazra bepároljuk. A bepárlási maradékot 4 ml víz és 20 ml xüol keverékében oldjuk, hozzáadunk 360 mg dietilamino-etilklorid-hidrokloridot és 420 mg kálium-karbonátot és 8 óra hosszat visszafolyatás közben 150° fürdőhőmérsékleten mele- 55 gítjük. Ezután a xilolos réteget 5 ízben vízzel mossuk, az egyesített vizes fázisokat egy ízben etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 ml metilén-kloridban feloldjuk és 0,6 ml 5,8 n éteres sósavval hidroklo- 60 riddá átalakítjuk. Ezt az oldószernek vákuumban való eltávolítása után 6 ml metanolban feloldjuk, 30 ml desztillált vízzel hígítjuk és 6 ízben összesen 80 ml éterrel extraháljuk. A hidroklorid így tisztított vizes oldatát vákuumban körülbelül 30° fürdőhőmérsékle- 65 ten bepároljuk. Kovasavgél G-n kloroform és metanol 1:2 arányú elegyével végzett vékonyréteg kromatografálás alapján a termék egységes. A habos terméket vákuumban kálium-hidroxidon szárítjuk. Lágyuláspontja 88-93°. 24. példa 14- Dezoxi - 14-[3-(dimetilaminoetiltio)-feniltio]-acetoxi-mutilin-hidroklorid [c) eljárásváltozat]. 0,57 g ditiorezorcint nitrogéngáz alatt feloldunk 46 mg nátriumnak 5 ml vízmentes etanollal készült oldatában. Ezután erőteljes keverés közben hozzácsepegtetjük 1,59 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)-mutilinnak 10 ml etil-metil-ketonnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd a reakciókeveréket vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket 74 mg nátriumnak 15 ml vízmentes etanollal készült oldatában oldjuk, és 0,94 g dimetilamino-etilklorid-hidroklorid hozzáadása után 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kovasavgél oszlopon (szemcseméret: 0,05—0,2 mm) kloroform és metanol 1:2 arányú elegyével kromatografáljuk. 25. példa [c) Eljárásváltozat]. A 23. példával analóg módon alkalmas kiindulási anyagok megfelelő mennyiségének felhasználásával állítjuk elő a következő vegyületeket: a) 14-dezoxi-14- 4-[3-(N-piperidino)-propoxi]-feniltio -acetoxi-mutilin-hidroklorid, lágyuláspontja 105^-111°; b) 14-dezoxi-14^4-(2-dietüammoetoxi)-feniltio]-acetoxi-dihidromutilin-hidroklorid, lágyuláspontja 88— 92°; c) 14-dezoxi-14-[2-(2-dietilaminoetoxi)-feniltio]-acetoxi-mutilin-hidroklorid, lágyuláspontja 81—85°. 26. példa 14- Dezoxi -14-[2-(4-acetoxietil-piperazino-etiltioacetoxi]-mutilin-hidroklorid [d) eljárásváltozat]. 1,81 g (4rhidroxietilpiperazino)-etántiolt nitrogéngázban hozzáadunk 0,35 g nátriumnak 25 ml vízmentes etanollal készült oldatához, majd hozzácsepegtetjük 5,35 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)-mutilinnak 15 ml etil-metil-ketonnal készült oldatát. Négy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, miközben részleges átésztereződés történik. Az acetilezett termék elválasztását a nemacilezettől oszlopkromatografálással kovasavgélen kloroform és metanol 7:1 arányú elegyének eluensként való alkalmazásával végezzük. A gyorsabban vándorló frakciót éteres sósavval átalakítjuk hidrokloriddá. Lágyuláspontja 137—140°. Ali. példával analóg módon eljárva állítjuk elő a bisz(hidrogénmaleinátot). Olvadáspontja 142-144°. 27. példa 14 - Dezoxi -14-[2-(4-acetoxietil-piperazino-etiltioacetoxi]-mutilin-bisz(hidrogénmaleinát) [d) eljárásváltozat]. 4,0 g 14-dezoxi-14-[2-(4-hidroxietil-piperazino)-