168436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pleuromutilinek előállítására

168436 15 16 etil-tioacetoxi]-mutilinhoz jeges hűtés közben 10 ml ecetsavanhidridet adunk, majd 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a keveréket 150 ml hideg vízbe öntjük, 1 óra hosszat keverjük és 3 ízben éterrel extraháljuk. Az éteres fázist eldobjuk, és a vizes fázist hűtés közben 10 n, vizes nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. A kiváló szabad bázist etil-acetátban oldjuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatva a tiszta bázist kapjuk. Az ebből készült bisz(hidrogénmaleinát) olvadáspontja 142-144°. 28. példa 14 - Dezoxi - 14-[2-(4-propioniloxietil-piperazino)-etiltio-acetoxi]-mutilin-dihidroklorid [d) eljárásváltozat]. 0,50 g 14-dezoxi-14-[2-(4-hidroxietil-piperazinoetil-tioacetoxi]-mutilint 5 ml diklór-metánban 0,2 g propionil-kloriddal 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Lehűtés után éteres sósavat adunk hozzá, majd vízmentes éterrel hígítva a kristályos dihidroklorid kiválik. A sót leszívatjuk és éterrel mossuk. Olvadáspontja 182—187°. 29. példa 14- Dezoxi -14-[2-(4-pivaloüoxietil-piperazino)-etiltioacetoxi]-mutilin-dihidroklorid [d) eljárásváltozat]. 0,50 g 14-dezoxi-14-[2-(4-hidroxietil-piperazino)etiltio-acetoxi]-mutilint 5 ml diklór metánban 0,15 g pivaloil-kloriddal 4 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Lehűtés után éteres sósavat adunk hozzá, majd vízmentes éterrel hígítva a kristályos dihidroklorid kiválik. Leszívatás után kevés vízmentes éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A termék víz jelenlétében könnyen a kiindulási vegyületté hidrolizál. 30. példa 14- Dezoxi -14-[2-(4-benzoiloxietil-piperazino)-etiltioacetoxij-mutilin-dihidroklorid [d) eljárásváltozat]. 0,50 g 14-dezoxi-14-[2-(4-hidroxietil-piperazino)etil-tioacetoxi]-mutilint a 28. és a 29. példában leírt módon 2 óra hosszat 0,16 g benzoil-kloriddal reagáltatunk. Ezután a dihidrokloridot az ismertetett módon leválasztjuk. Lágyuláspontja 132—135°. 31. példa 14 -Dezoxi-14-[2-(4-acetoxietil-piperazino)-etiltioacetoxi]-dihidromutilin-dihidroklorid [d) eljárásváltozat]. 0,50 g 14-dezoxi-14-[2-(4-hidroxietü-piperazino)etil-tioacetoxi]-dihidromutilint 1,5 ml ecetsavanhidriddel 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10 ml vízzel hígítjuk, és 1 óra hosszat szobahőmérsékleten a felesleges ecetsavanhidrid elbomlásáig keverjük. Az oldatot 3 ízben éterrel extraháljuk. A bepárolt oldatból dihidrokloridot éteres sósav hozzáadásával a 29. példában leírt módon leválasztjuk. Olvadáspontja 133—135°. A kiindulási vegyületek előállítása: 32. példa 14-Dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)-dihidromutilin [a') eljárásváltozat] (3., 12., 16b, 16e, 16f és 35. példák kiindulási vegyülete). 8,86 g dihidro-pleuromutilinnak 30 ml vízmentes piridinnel készült oldatához —15°-on erőteljes keverés közben egyszerre hozzáadunk 6,10 g p-toluolszulfokloridot, 2 óra hosszat -15°-on, majd 1 óra hosszat 0°-on keverjük. Ezután jeges vízbe öntjük és a terméket metilén-kloridban oldjuk. A szerves fázist 5 hűtés közben jeges vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepárolva vékonyréteg kromatográfiásan egységes terméket kapunk. Lágyuláspontja 78-80*. 10 33. példa 14-Dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)-dihidromutilin [b') eljárásváltozat] 3., 12., 16b, 16e, 16f és 35. példák kiindulási 15 vegyülete). 0,53 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)-mutüint 10 ml etil-acetátban 0,10 g 10%-os palládium-szén katalizátorral atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidro-20 gént körülbelül egy óra alatt veszi fel. Az oldatból a katalizátort kiszűrjük és vákuumban bepároljuk. Lágyuláspontja 78-80°. 34. példa 25 3-(Dietilaminoetiltio)-tiofenol [13. példa kiindulási vegyülete]. 1,42 g ditiorezorcint 1,72 g dietilamino-etilkloridhidroklorid és 0,54 g nátrium-metoxid 10 ml metanollal készült oldatával és 2,09 g kálium-karbonát 10 30 ml vízzel készült oldatával reagáltatunk. 10 ml xilol hozzáadása után a keveréket 8 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután vízzel hígítjuk és 3 ízben etil-acetáttal extraháljuk. Ezután a vizes fázishoz 10%-os ecetsavat adunk, amíg olajos csapadék válik 35 ki, majd 3 ízben etil-acetáttal kirázzuk és az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfáton való szárítás után bepároljuk. A bepárlási maradékot golyóshűtőbén 135° fürdőhőmérsékleten és 0,5 Torr nyomáson desztillálva a cím szerinti terméket színtelen olaj 40 alakjában kapjuk, amely levegőn gyorsan oxidálódik. 35. példa 14 -Dezoxi-14-(4-hidroxifeniltio- acetoxi) -dihidromutilin [25b) példa kiindulási vegyülete]. 45 6 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)-dihidromutilint feloldunk 15 ml etil-metil-ketonban. Ehhez az oldathoz nitrogéngáz alatt 1,60 g tiohidrokinont adunk. Ezután jeges hűtés és keverés közben hozzácsepegtetjük 0,35 g nátriumnak 25 ml vízmentes etanollal 50 készült oldatát, majd 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A feldolgozáshoz a reakciókeveréket 10%-os ecetsavval 4,5 pH-értékre savanyítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, majd vizet adunk hozzá, és 4 ízben etil-acetát-55 tal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 1 ízben vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A terméket kloroform és hexán elegyéből kristályosítjuk. Olvadáspontja 191-194°. 60 36. példa 14-Dezoxi- 14-(2-hidroxifeniltio-acetoxi)-mutilin [25c példa kiindulási vegyülete ]. 5,33 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)-mutilint a 35. példában leírt módon 1,57 g 2-hidroxi-tiofenollal 65 és 0,25 g nátrium 10 ml vízmentes etanollal készült 8