168436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pleuromutilinek előállítására

11 168436 12 vízmentes diklór-metánban, és hozzáadjuk 2,40 g maleinsavnak 15 ml vízmentes metanollal készült oldatát. Vízmentes éter lassú hozzáadására a bisz(hidrogénmaleinát) kristályos alakban kiválik, ezt leszívatjuk, és éterrel mossuk. A bisz(hidrogénmaleinát) 5 olvadáspontja 137—139°. 12. példa 14-Dezoxi - 14-[(2-dimetilaminoetil)-tioacetoxi]-dihidromutilin-trimetil-ammóniumjodid-származék [a) eljá- 10 rásváltozat]. 60 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)-dihidromutilint, 7 g nátriumot és 13,5 g dimetil-amino-etántiolhidrokloridot a 6. példában leírt módon reagáltatunk. A bázisból a trimetil-ammónium-jodid-származékot az 15 1. példával analóg módon állítjuk elő. Lágyuláspontja 123-128°. A trimetil-ammónium-jodid-származékból az 1. példával analóg módon állítjuk elő a trimetil-ammónium-klorid-származékot. 20 13. példa 14- Dezoxi -14-[3-(dietilaminoetiltio)-feniltioacetoxi]mutilin-hidroklorid [a) eljárásváltozat]. 0,40 g 3-(dietilaminoetiltio)-tiofenolt nitrogén- 25 atomoszférában feloldunk 37 mg nátriumnak 10 ml vízmentes etanollal készült oldatában, majd hozzácsepegtetjük 1,02 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)mutilinnak 10 ml eül-metil-ketonnal készült oldatát. A keveréket 3 óra hosszat szobahőmérsékleten kever- 30 jük, majd 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk és 3 ízben vízzel kirázzuk. A magnézium-szulfáton szárított etil-acetátos oldatot bepároljuk, kevés kloroformban oldjuk, 35 csekély feleslegben éteres sósavat adunk hozzá és ismét bepároljuk. Kevés etanolban való oldás után vízzel hígítjuk, majd 4 ízben éterrel extraháljuk. Végül a szűrt vizes oldatot 30°-on vákuumban bepárolva az üvegszerű hidrokloridot kapjuk. 40 14. példa 14 - Dezoxi - 14-[(2-pirrolidinoetü)-tioacetoxi]mutilinhidroklorid [a) eljárásváltozat]. 5,33 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)-mutilinnak 45 15 ml etil-metil-ketonnal készült oldatát nitrogéngáz alatt hozzácsepegtetjük 1,26 g pirrolidino-etán-tiolnak és 0,35 g nátriumnak 25 ml vízmentes etanollal készült oldatához. A reakciókeveréket 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert 50 vákuumban elpárologtatjuk, és a 6. példában leírt módon feldolgozzuk. Lágyuláspontja: 97—100°. 15. példa 14-Dezoxi-14-[(3-dimetilaminopropil)-tioacetoxi]-mutilin-hidroklorid [a) eljárásváltozat]. 55 2,14 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)-mutilint feloldunk 10 ml etil-metil-ketonban, és nitrogéngáz alatt hozzácsepegtetjük 0,48 g 3-dimetilamino-propil-merkaptánnak és 0,14 g nátriumnak 10 ml vízmentes etanollal előre elkészített oldatát. A keveréket éjsza- 60 kán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószer elpárologtatása után a 6. példában leírt módon feldolgozzuk, és a vizes hidrokloridoldatot éterrel való kirázással tisztítjuk. Fehér por alakú hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 120-125°. 65 16. példa [a) Eljárásváltozat]. Az előző példákkal analóg módon eljárva és megfelelő mennyiségű alkalmas kiindulási anyagból a következő vegyületeket állítjuk elő: a) 14 - dezoxi -14-[(2-di-n-butilaminopropil)-tioacetoxi]-mutilin; a hidroklorid lágyuláspontja 45—48°, b) 14 - dezoxi - 14-[(2-di-n-butilaminoetil)-tioacetoxi]dihidro-mutilin; a hidroklorid lágyuláspontja 90° körül, c) 14-dezoxi-14- {[2-di-(2-etilhexil)-aminoetil]-tioacetoxi] -mutilin; a hidroklorid lágyuláspontja 55-62 , d) 14-dezoxi-14-[(2-tiomorfolinoetü)-tioacetoxi]mutilin; a hidroklorid lágyuláspontja 120-125°, e) 14-dezoxi-14-£ [2-(4-metil)-piperazino]-etiltioacetoxi] -dihidromutilin ; a kristályos dihidroklorid olvadáspontja 220-225°, f) 14-dezoxi-14- {[(2-hidroxietil)-piperazino]-etiltioacetoxi j - dihidromutilin; a dihidroklorid lágyuláspontja 135-140°. 17. példa 3 -M o r f 0 linopropilamin-di(e cetsav-14-mutilészter)-dihidroklorid [b) eljárásváltozat]. 5,33 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)-mutilint melegítés közben feloldunk 25 ml etil-metil-ketonban, és lassan hozzácsepegtetjük 1,44 g 3-morfolinopiopilamin és 1,55 trietil-amin forrásban levő keverékéhez. A reakciókeveréket 12 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és a bázikus részeket 2 n sósavval extraháljuk. A savas vizes oldatból a bázist nátrium-hidroxiddal ismét felszabadítjuk és etil-acetátban oldjuk. Nátrium-szulfáton való szárítás és az oldószer elpárologtatása után a maradékot kromatografálással szétválasztjuk (adszorbens 0,05—0,2 mm szemcsenagyságú kovasavgél; eluálószer: metanol és kloroform 2:1 arányú elegye). A kromatográfiás szétválasztás során 2 fő frakciót kapunk, a gyorsabban vándorló anyagot spektroszkópiával és analízissel megvizsgálva a cím szerinti vegyületnek bizonyult. A dihidroklorid lágyuláspontja 165°. 18. példa 14 -Dezoxi- 14-[(3-morfolinopropil)-aminoacetoxi]mutilin-dihidroklorid [b) eljárásváltozat]. A 17. példában leírt módon járunk el. A kromatográfiás elválasztáskor lassabban vándorló frakció a cím szerinti vegyület. A dihidroklorid lágyuláspontja 190°. 19. példa 14-Dezoxi-14-[(2-cUetilaminoetil)-aminoacetoxi]-mutilin-dihidroklorid [b) eljárásváltozat]. 2,12 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)-mutilint feloldunk 10 ml meleg etil-metil-ketonban, a 17. példában leírt módon hozzácsepegtetjük 0,98 g dietilamino-etilamin és 0,60 g trietil-amin forrásban levő keverékéhez, majd 7 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A bázis elkülönítését az 1., 2. és 17. példában leírt módon végezzük. 108—112° olvadáspontú kristályokat kapunk. A dihidrokloridot metanolos sósavval állítjuk elő. Lágyuláspontja 150°. 6