168436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pleuromutilinek előállítására

168436 9 10 5. példa 14-Dezoxi-14-[(2-morfolinoetil) -tioacetoxi] -mutilinhidroklorid [a) eljárásváltozat]. 0,21 g nátriumból és 20 ml vízmentes etanolból nátrium-etoxid-oldatot készítünk, amelyhez nitrogéngáz alatt részletekben 0,80 g moríblino-etántiol-hidrokloridot ^dunk. Ehhez a keverékhez keverés közben hozzácsepegtetjük 2,12 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)-mutüinnak 10 ml etil-metil-ketonnal készült oldatát, és 12 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban alaposan bepároljuk, hozzáadunk etil-acetátot és 2 n sósavat, és a rétegek elválasztása után még 2 ízben 2 n sósavval extraháljuk. A sósavas oldatot ezután nátrium-hidroxiddal meglugosítjuk, és a kiváló szabad bázist etil-acetátban oldjuk. A magnézium-szulfáton szárított etil-acetátos oldatot vákuumban bepároljuk. A tisztítást kovasavgélen való kromatografálással kloroform és metanol 1:1 arányú elegyével eluálva végezzük. Lágyuláspontja 70°. 6. példa 14 - Dezoxi - 14-[(2-dietüaminometil)-tioacetoxi-mutilin-hidroklorid [a) eljárásváltozat]. Először 10,0 g nátriumot feloldunk 350 ml vízmentes etanolban, majd lehűtés után nitrogénatmoszférában az oldathoz 24 g jól kiszárított dietilaminoetántiol-hidrokloridot adunk részletekben. Ezután keverés közben hozzácsepegtetünk 79,5 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)-mutilinnak 250 ml etil-metil-ketonnal készült oldatát. Szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük, majd vákuumban csaknem szárazra bepároljuk, etil-acetátban oldjuk és jeges vízzel óvatosan mossuk. Ezután az etil-acetátos oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyers bázis maradékát feloldjuk 80 ml metilén-kloridban, és 40 ml 5,8 n éteres sósavat adunk hozzá. Az oldószer elpárologtatása után feloldjuk 120 ml metanolban, 700 ml desztillált vízbe öntjük, és 5 ízben összesen 700 ml éterrel extraháljuk. A hidroklorid vékonyréteg kromatográfiásan egységes vizes oldatát szűrés után körülbelül 30° fürdőhőmérsékleten vákuumban bepároljuk, amikor is habos terméket kapunk, amelyet 60 -on kálium-hidroxidon vákuumban szárítunk. Lágyuláspontja 100°. 7. példa 14 - Dezoxi -14- [(2-diizopropilaminoetil)-tioacetoxi]mutilin-hidroklorid [a) eljárásváltozat]. 1,54 g diizopropil-amino-etántiolt nitrogéngáz alatt hozzáadjuk 0,35 g nátriumnak 25 ml vízmentes etanollal készült oldatához. Ehhez hozzácsepegtetjük 5,33 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)-mutilinnak 15 ml etil-metil-ketonnal készült oldatát, szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd vákuumban szárazra bepároljuk. Az etil-acetátban oldott maradékot 5 ízben vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és ismét szárazra bepároljuk. Ezt 30 ml kloroformban oldjuk, jeges hűtés közben hozzáadunk 6 ml 5,8 n éteres sósavat, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a habos maradékot 3 ízben gondosan vízmentes éterrel digeráljuk. Az étert eldobjuk. Ezután a tisztítás után a hidroklorid vékonyréteg kromatográfiásan egységes, (kovasavgél G, kloroformmetanol 1:2 arányú elegye). 8. példa 14-Dezoxi-14-[(2-di-n-butilaminoetil)-tioacetoxi]-mutilin-hidroklorid [a) eljárásváltozat]. 1.80 g di-n-butilamino-etán-tiolt 0,35 g nátrium-5 mai 25 ml vízmentes etanolban és 5,33 g 14-dezoxi-14-(tozüoxi-acetoxi)-mutilinnal 15 ml etil-metil-ketonban a 6. példában leírt módon reagáltatunk, majd hidrokloriddá átalakítjuk. Ezt 15 ml metanolban oldjuk, 100 ml vízbe öntjük, majd 5 ízben összesen 10 100 ml éterrel extraháljuk. A vizes oldatot szűrés után vákuumban körülbelül 30° fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A termék vékonyréteg kromatográfiásan egységes, (kovasavgél G, benzol-etilacetát 2:1 és kloroform-metanol 1:2 arányú elegyével). Vákuumban 15 szárítjuk. Lágyuláspontja 85—90°. 9. példa 14- Dezoxi -14 - [ 2 - (hexahidro-1 H-azepin-1 -il)-etiltioacetoxi]-mutilin-hidroklorid [a) eljárásváltozat]. 20 1,60 g 2-(hexahidro-lH-azepinil)-etántiolt 0,35 g nátriummal 25 ml vízmentes etanolban és 5,33 g 14-dezoxi-14-(tozüoxi-acetoxi)-mutilinnal 15 ml etilmetil-ketonban a 8. példában leírt módon reagáltatunk, és hidrokloriddá átalakítjuk. Tisztításhoz 15 ml 25 metanolban oldjuk, 100 ml vízzel hígítjuk, és 5 ízben 100—100 ml éterrel kirázzuk. A vizes hidrokloridoldatot 30° fürdőhőmérsékleten bepárolva a tiszta hidrokloridot fehér por alakjában kapjuk. Lágyuláspontja 110-120°. 30 10. példa 14-Dezoxi-14- { [2-(4-metil)-piperizino]-etiltioacetoxi j -mutilin-dihidroklorid [a) eljárásváltozat]. 4,24 g 14-dezoxi-14-(tozüoxi-acetoxi)-mutilinnak 35 12 ml etil-metil-ketonnal készült oldatát nitrogéngáz alatt hozzácsepegtetjük 1,22 g (4-metilpiperazino)etántiolnak és 0,28 g nátriumnak 20 ml vízmentes etanollal készült oldatához, és 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban 40 elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk és 3 ízben vízzel kirázzuk. Az etil-acetátos oldatot 3 ízben 20—20 ml 2 n sósavval extraháljuk, a vizes fázist 6 n nátrium-hidroxid-oldattal hűtés közben meglugosítjuk és a felszabadított bázist etil-acetáttal 45 kirázzuk. A magnézium-szulfáton szárított oldat bepárlásával a szabad bázist kapjuk, amelyet a 9. példában leírt módon átalakítunk dihidrokloriddá. A kristályos dihidroklorid olvadáspontja 185—188°. 50 11. példa 14 - Dezoxi -14 - [ [ (2-hidroxietil)-piperazino ]-etiltioacetoxij- mutilin - hidroklorid [a) eljárásváltozat]. 1.81 g (4-hidroxietilpiperazino)-etántiolt nitrogéngáz alatt hozzáadunk 0,35 g nátriumnak 25 ml 55 vízmentes etanollal készült oldatához, majd hozzácsepegtetjük 5,35 g 14-dezoxi-14-(toziloxi-acetoxi)mutilinnak 15 ml etil-metil-ketonnal készült oldatát. Négy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 60 50 ml metilén-kloridban oldjuk, 5 ízben vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldathoz 5 ml 5,8 n éteres sósavat adunk, majd további éter hozzáadására a hidroklorid kristályos alakban kiválik. Lágyuláspontja 192—197°. 65 5,50 g cím szerinti nyers bázist feloldunk 80 ml 5