168432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-helyzetben szubszt új benzhidrol származékok előállítására
168432 5 6 hatóanyag hatástartamának növelése érhető el a vegyületek alkalmazásával. A vegyületek enzimgátló hatásosságának megállapítása in vivo hexobarbital oxidáz aktivitás változásának mérésével történt, 80-100 g-os nőstény Wistar-patkányokon, melyek a vizsgálandó anyagokat egy alkalommal kapták szájon át 0,3 mmól|kg adagban. A kezelés után 24 illetve 48 órával az állatokat 40 mg/kg hexobarbital nátrium intravénás adagjával elaltattuk és a teljes ébredésig eltelt időt mértük (Noordhoek, J.: Eur. J. Pharmacol. 3, 242, 1968) meghatározva a csoportok átlagát, standard hibát és a kontrolitól való eltérést százalékban. A narkózistartam meghosszabbodása arra mutat, hogy az enzimgátló vegyületek hatására a hexobarbital biológiailag inaktív metabolittá való átalakulása a szervezetben lelassult. A központi idegrendszeri kölcsönhatást az ébredés pillanatában mért plazma hexobarbital koncentráció meghatározásával zártuk ki (Jori, A., Bianchetti, A., Prestini, P. E.: Biochem. Pharmacol, 19, 2687, 1970), amely nem tért el a kezeletlen kontroll értékektől. Az eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti: A táblázatban alkalmazott rövidítések: E 16 = 2-metoxi-a-etil-benzhidrol E 17 = 4(j3-dietil-amino-etoxi)-a-etil-benzhidrol Alvásidő eltérés a Ébredési konc. Anyag kontrolitól 2h 24h 48h 48h /ig/100ml E16 + 43 +43 +46 7,1 ±0,83 E17 +109 +28 +33 7,6 ± 0,90 Proadifén +175 -38 -39 8,1 ± 1,0 Kontroll 7,3 ± 0,92 A narkózisidő meghosszabodása és a hatás tartós volta - 48 óra múlva is fennálló hatás - arra mutat, hogy az E 16 és E 17 jelzésű vegyületek tartósan gátolják a xenobiotikus anyagok eliminációját és inaktiválását a májban. Hatásuk minőségileg is jobb, mint az összehasonlításra használt Proadifené, ugyanis a kezdeti gátló hatást a találmányunk szerinti I. általános képletű új vegyületekkel történő kezelés után nem követi fokozott „detoxikáló" aktivitás, mint a Proadifén esetében. A találmány szerinti új vegyületek másik csoportja enzimindukáló hatású, gyógyászati alkalmazási lehetőségük széles körű, alkalmasak pl. az újszülöttkori Sárgaság kezelésére. Az újszülöttkori sárgaság kórlényege, hogy a születés után a bilirubint glükuronsavval konjugáló enzim (UDP-glükuroniltranszferáz - E. C. 2.4.1.17) mennyisége, illetve aktivitásakevés a vörösvértest szétesés során a plazmába kerülő szabad bilirubin glükuronizálásához, s mivel a szabad bilirubin sem az epével, sem a vizelettel nem ürül, tartósan a keringésben marad és sárgaságot okoz. A szabad, zsíroldékony bilirubin a központi idegrendszerhez is kötődik, ott a sejtlégzést gátolja, ezért a magas bilirubin szint irreverzibilis károsodásokhoz, esetleg halálhoz vezethet. Többé-kevésbé minden újszülöttben emelkedik a plazma bilirubin koncentráció, de a veszélyeztetett csecsemők száma magas és emelkedőben van, különösen a koraszülések számának növekedése, a vércsoport (ABO, RH) inkompatibilitás és az anoxiás szülések miatt. Világszerte folynak terápiás kísérletek az újszülöttkori sárgaság gyógyítására és megelőzésére. Az eddig legtöbbször 5 alkalmazott fenobarbital azonban toxikus (szedatív és légzést bénító) mellékhatásai miatt nem veszélytelen és fokozott érdeklődés mutatkozik előnyösebb vegyületek iránt. A gyógyításban olyan vegyület alkalmazható, amely erős indukáló hatást mutat a máj 10 mikroszomális enzimrendszerére, így fokozza a glükuronizálást. Az újszülöttnek élete első napján adható, szájon át adagolva is hatékony, egyetlen adag is indukáljon, a hatás ne legyen nagyon elhúzódó. Alapvető követelmény az is, hogy az alkalmazásra 15 kerülő vegyületnek ne legyen más farmakológiai hatása vagy csak jelentéktelen mértékben, toxicitásuk alacsony legyen. Különösen fontos, a központi idegrendszerre, endokrin rendszerre és az immunapparátusra való hatások hiánya, mivel ezek a szervrendsze-20 rek az első extrauterin napokban különösen érzékenyek és bizonyos farmakonokra irreverzibilis változásokkal reagálnak. A máj mikroszomális enzimrendszerét indukáló 25 találmányunk szerinti új vegyületek különösen előnyös képviselői pl. a 3-klór-a-etü-benzhidrol, a 3-trifluor-metil-a-etil-benzhidrol, a 2,5-dimetil-a-etil-benzhidrol, a 2 fluor-a-vinil-benzhidrol és a 2,4-diklór-aetil-benzhidrol. Hatásuk mind tartamában, mind erős-30 ségében eléri a fenobarbitalt, központi idegrendszeri hatásuk — szemben a fenobarbital altató illetve légzést deprimáló hatásával - nincs. Fokozzák a máj xenobiotikus anyagokat „detoxikáló" átalakító enzimaktivitását, ezen belül fokozzák a glükuronil-35 transzieráz aktivitást, a bilirubin glükuronizálását és eltávolítását a keringésből. Újszülöttkori hiperbilirubinémiák kezelése mellett alkalmasak más eredetű hiperbilirubinémiák kezelésére is, siettetik a máj regenerációját. A környezetszennyeződésből eredő, 40 elsősorban inszekticid felhalmozódás gyors kiürítése is elérhető az indukálószerekkel történő kezeléssel. Szteroid hormonok túltermelésével járó kórképekben az indukáló vegyületek ismételt adagolásával a szteroidok fokozott inaktiválása érhető el. A találmány 45 szerinti új vegyületek fokozzák a progeszteron inaktiválását kísérleti állatokban, ösztrogénnel kombinálva alkalmasak a terhesség kísérletes megelőzésére. Az enzimindukáló hatáserősség meghatározása többféle módszerrel történt. Első módszerként a gátló 50 vegyületek vizsgálatánál már részletezett in vivo hexobarbital oxidáz aktivitás mérésével történt. A narkózisidő megrövidülése annak a következménye, hogy találmányunk szerinti I. általános képle-55 tű vegyületekkel történt előkezelés gyorsítja a hexobarbitálnak, mint testidegen modellvegyületnek az eliminálását a szervezetből. Egyetlen adag indukáló vegyület hatása 24 órával az adagolást követően hexobarbital alvásidőre a következő: 60 A táblázatban alkalmazott rövidítések: E 9 = 3-klór-a-etil-benzhidrol E 11 = 2,4-diklór-a-etil-benzhidrol E 15 = 3-trifluormetil-a-etil-benzhidrol 65 E 20 = 2,5-dimetil-a-etil-benzhidrol 3
