168432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-helyzetben szubszt új benzhidrol származékok előállítására
7 168432 8 Anyag Alvásidő perc ± S. E. 5 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 40 mg/kg Kontroll E9 Eli E15 E20 fenobarbital 27,6 ±1,9 21,7 ± 2,0 15,2 ±1,4 13,6 ± 1,4 12,4 ± 1,2 22,0 ± 2,1 16,4 ±1,6 15,0 ± 1,4 13,0 ±1,2 18,0 ±1,7 1 14,2 ±1,5 10,6 ± 1,2 8,8 ± 0,9 23,8 ± 1,9 18,6 ± 1,9 14,0 + 1,3 13,0 ±1,2 20,1 ± 2,0 14,3 ± 1,4 14,0 ±1,3 12,5 ± 1,2 A táblázatból látható, hogy az I. általános képletű 15 Anyag vegyületek a fenobarbital hatását elérik, illetve felülmúlják a hexobarbitál oxidáz in vivo aktivitás mérés tesztjében. Indukáló vegyületekkel történő előkezelés után 24 órával mérve a hexobarbitál biológiai felezési idejét, 20 (Noordhoek, J.: Eur. J. Pharmacol. 3,242, 1968), illetve az ébredési koncentrációkat 150 g-os nőstény patkányokban, a következő eredményeket kaptuk: BSP mg/ml plazma Kontroll 16,9 E9 7,6 Eli 5,4 E15 5,0 E20 10,1 fenobarbital 6,9 Anyag t^mín ébredési koncentráció jug/ml Kontroll EH E15 37, 26+ 23+ 6,8 ± 0,8 7,1 ±0,8 7,3 ± 0,9 A biológiai felfedezési idők szignifikánsan rövidebbek (+) a kezelt csoportokban mint a kontroUokban. Az ébredési koncentrációk nem térnek el egymástól. Az I. általános képletű vegyületek tehát jelentős mértékben gyorsítják a hexobarbitál eltűnését a plazmából, ugyanakkor az ébredési koncentrációk azonossága bizonyítja, hogy a vegyületek nem befolyásolják a központi idegrendszer hexobarbitál érzékenységét, tehát a vegyületek hatáspontja a máj mikroszomális enzimrendszere, amelyet a vegyületek indukálnak. Az I. általános képletű vegyületekkel történő előkezelés után 24 órával meghatározott meprobamát biológiai felezési idők (Ludwig, B. J., Hoffman, A. J.: Arch. Biochem., 72,234,1957) a következők: A bróm-szulfoftalein kiválasztást tehát a vegyüle-25 tek a fenobarbitállal azonos, illetve annál nagyobb mértékben fokozzák. A bróm-szulfoftalein elimináció fokozódása is a máj „méregtelenítő" kapacitásának megnövekedését bizonyítja. In vitro májszövet UDP-glükuroniltranszferáz akti-30 vitás meghatározása céljából (Adlard, B. P. F., Lester, R. G., Lathe, G. H.: Biochem. Pharmacol., 18, 59, 1969), bilirubin jelenlétében inkubáltuk a kezeletlen és az I. általános képletű vegyületekkel előkezelt állatok májszövetét, s meghatároztuk az inkubálás 35 végén a közeg glükuronizált bilirubin tartalmát. 40 Anyag tl/2 ora Kontroll 4,0 Eli 2,8+ E15 2,1+ 45 50 A meprobamát eliminációja tehát a vegyületekkel történt előkezelés hatására lényegesen meggyorsult, a vegyületek a meprobamát biológiailag inaktív metabolittá való átalakítását is fokozzák, a fokozódás szignifikáns (+ ). A bróm-szulfoftalein (BSP) plazma szintjei 24 órával a vegyületekkel történő kezelés illetve bróm-szulfoftalein (Varga, F., Fischer, E.: Acta Physiol. Hung., 36, 431, 1969) intravénás adása után a következők: 55 6C 65 konjugált bilirubin % Anyag Mg/g/h Kontroll 25,6 ± 2,1 E9 36,7 ± 3,2 +43 Eli 35,7 ± 2,8 +40 E15 37,4 ±3,6 +44 E20 35,1 ± 2,6 +37 Az eredményekből látható, hogy a találmányunk szerinti vegyületekkel történő előkezelés fokozza a májszövet glükuronizáló kapacitását, s a bilirubin konjugálását. In vivo bilirubin eliminációt vizsgálva [Krueger, H., Higginson, J.: Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 107, 43 (1961)] kezeletlen és E 15 vegyülettel előkezelt patkányokon 30 mg/kg szabad bilirubin intravénás adása után a bilirubin felezési ideje: Anyag ti/2 min Kontroll 16 E15 7 fenobarbital 13 Látható, hogy az E 15 vegyület a bilirubin eliminációt patkányban lényegesen gyorsítja, ez a
