168411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pentanol-származékok előállítására

15 168411 16 8. Kolinolitikus tulajdonságok Tremorin-antagonista hatás Az egérbe injektált tremorin és metabolitja, az oxotremorin központi és perifériális kolinerg tüneteket vált ki: normális és fokozott tremort, könnyezést, izzadást, diarrhoát, nyálelválasztást. 22 g súlyú, OFi törzsbeli egereket tízes csoportokba osztottunk. Az állatok 50 mg/kg vizsgálandó vegyületet kaptak i.p. injekció formájában, majd a kezelés után 30 perccel 10 mg/kg tremorinnal kezeltük őket. A tremorin-injekció után 30 perccel az alábbi skála 10 felhasználásával értékeltük az állatokon észlelhető kolinerg tüneteket: O: nincs hatás 1: gyenge hatás 2: átlagos hatás 3: erős hatás 4: igen erős hatás A vizsgálatok során az „A" vegyülettel és 50 mg/kg Imipraminnal kapott eredményeket a VI. táblázatban tüntettük fel. A táblázatban megadott számok az egyes csoportokban található állatokkal kapott átlagszámokat jelentik. VI. táblázat Perifériális kolinerg tünetek Központi kolinerg tünet: tremor Könnyezés Izzadás diarrhoa nyálazás normál fokozott összehasonlító állatok 3 4 4 4 3 4 „A" vegyület 3 3 4 3 3 3 Imipramine 0,5 1 0 1 0 0,5 A táblázatból látható, hogy az „A" vegyület — az Imipraminnal ellentétben — nem antagonizálja a tremorin központi idegrendszeri vagy perifériális hatását. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket általában gyógyászati vagy állatgyógyászati készítmények formájában alkalmazzuk gyógyításra; erre a célra célszerűen a hatóanyag egységadagjait tartalmazó formákat alkalmazunk. Orális alkalmazás esetén például az (I) általános képletű vegyületeket adott esetben drazsírozott tablettákká, lágy vagy kemény zselatin kapszulákká vagy orálisan adható szuszpenziókká alakíthatjuk át; a készítmények egységadagja 100—500 mg hatóanyagot tartalmazhat. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket adott esetben 100-500 mg hatóanyagot tartalmazó kúpokká is átalakíthatjuk vagy például 50-400 mg hatóanyagot tartalmazó parenterális alkalmazású oldatokat vagy szuszpenziókat készíthetünk belőlük. Az említett gyógyászati készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy legalább egyféle (I) általános képletű vegyületet megfelelő adalékanyaggal keverünk össze. Adalékanyagként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: talkumot, magnéziumsztearátot, tejcukrot, szacharózt, karboximetilcellulózt, keményítőt, kaolint, levulitot, kakaót, vajat. A találmány szerinti eljárást — az oltalmi kör korlátozása nélkül — az alábbi példa segítségével mutatjuk be: 1. példa 4-n-propil-3-heptanol előállítása a) 4-n-propil-3-heptanon: Lombikba beviszünk 17 g (0,7 grammatomsúly) magnéziumforgácsot és 400 ml vízmentes étert. Az elegybe lassan bevezetünk 76,2 g (0,7 mól) etilbromidot, és az elegyet a magnézium-forgács teljes feloldó-30 dásáig enyhén melegítjük. Ezután 44 g (0,35 mól) 2-n-propil-valeronitril éterben készült oldatát adjuk a reakcióelegyhez és a képződött komplexet sósavas jéggel megbontjuk. A keletkezett imint főzéssel hidrolizáljuk. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk és a 35 ketont desztillációval különítjük el az éteres oldatból. A fenti eljárással 180 °C/760 Hgmm forráspontú 4-n-propil-3-heptanont állíthatunk elő. A nitrüre vonatkoztatott hozam 71 %. Az ismertetett eljárással - megfelelő kiindulási 40 anyag felhasználásával — a következő vegyületeket állítottuk elő: 45 Vegyület 5-n-propil-4-oktanon (hozam: 80%) 6-n-propil-5-nonanon (hozam: 56%) Forráspont (°C, 760 Hgmm) 203 218 -204 -220 b) 4-n-propil-3-heptanol előállítása Erlenmeyer-lombikban jéghűtés és mágneses keve-50 rővel végzett keverés mellett 15,6 g (0,1 mól) 4-n-propil-3-heptanont 150 ml etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 30 perc alatt 20 ml vízben szuszpendált 7,6 g (0,2 mól) nátriumborohidridet adunk cseppenként. A reakció megindu-55 lásakor a jégfürdőt elvesszük, az" elegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd 12 órán keresztül állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután ecetsavval pH-6-ig savanyítjuk és extraháljuk. Az oldatot bepároljuk nátrium-karbonáttal pH=8,5-ig 60 lúgosítjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist ismét megsavanyítjuk, majd meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat összegyűjtjük, megszárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot vákuumban kétszer óvatosan desztilláljuk. 65 Ilyen módon 195 "C/760 Hgmm forráspontú 8