168403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbalkoxi-amino- benzimidazol-5(6)-feniléterek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

168403 3 4 ciónak ipari jelentősége nincs. Ha azonban a reakciót szénsavészterek alkalmazásával folytatjuk le, akkor meglepő módon jó hozammal a nem kívánt 1-izomerek képződése nélkül a céltermékhez jutunk. A leírt reakció az A reakcióvázlaton szemléltetett módon megy végbe, ahol bázisként nátrium-metilátot alkalmazunk. A II általános képletű és új vegyületnek tekinthető 2-aminobenzimidazolok önmagában ismert eljárással például a 3 455 948 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásnál reakciókomponensként alkalmazott szénsavészterek ismeretesek. Ezek közül megemlítjük a szénsav-dimetil-észtert, a szénsav-dibutil-észtert, a szénsav-metil-fenilésztert, a szénsav-difenil-észtert, és a szénsav-metil-(p-nitrofenil)-ész tért. A találmány szerinti eljárást célszerűen egy közömbös szerves oldószerben, például a következőkben hajtjuk végre: 1—4 szénatomos alkoholok, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, dimetil-formamid, aceton, metiletilketon, dietilénglikol-dimetiléter vagy a III általános képletű szénsavészter, amelyet oldószerként is alkalmazhatunk. Először a 2-aminobenzimidazolt vagy valamely megfelelően helyettesített származékát sóvá alakíthatjuk át és ezt alkalmazzuk a reakció során. A sóképzéshez megfelelnek mindenekelőtt az alkálifém- és alkáliföldfém-alkoholátok és -hidroxidok, ezenkívül a bázisok, mint például a nátrium-amid, és nátrium-hidrid, a fémorganikus vegyületek, mint például a nátrium-trifenil. A sók in situ is képezhetők és rögtön az oldatban vagy szuszpenzióban további feldolgozásnak vethetők alá, ekkor azonban vízmentes bázisokat kell alkalmazni. Általában úgy járunk el, hogy a 2-aminobenzimidazol oldatához vagy szuszpenziójához valamely szerves oldószerben a bázist és a szénsavésztert hozzáadjuk, megjegyezve azt, hogy a reakciópartnerek hozzáadásának sorrendje és az oldószer mennyisége nem döntő fontosságú. Gazdaságossági szempontokból előnyös, ha kis reakciótérfogatban dolgozunk. Nem szükséges az, hogy a 2-aminobenzimidazollal rcagáltatandó reakciókomponenseket ekvivalens mennyiségű arányokban alkalmazzuk. Inkább úgy járunk el, hogy a szénasavésztert feleslegben vesszük, illetve oldószerként alkalmazzuk és így a bázis feleslegében dolgozunk. A reakcióidő néhány perctől néhány óráig terjed, a reakcióhőmérséklet 10 °C és 250 °C, előnyösen 25 °C és 100 °C között ingadozik. A reakció olyan benzimida/.ol-karbamidsav-és/tersót eredményez, amely a reakcióközegben általában oldhatatlan. A kapott só szűréssel elkülöníthető vagy megsavanyítással a szabad 2-benzimidazol-karbamidsav-észtert nyerjük ki. Ehhez a reakció során kapott terméket szerves vagy szervetlen sav, mint például ecetsav, hangyasav, sósav vagy kénsav hozzáadásával 5 és 3 közötti pH-értékre állítjuk be. Előnyösnek bizonyult, hogyha előtte a reakcióterméket vízzel felhígítjuk. Másfelől azonban úgy is eljárhatunk, hogy először az elkülönített sót vízben szuszpendáljuk vagy oldjuk, végül pedig a kívánt pH-értéket beállítjuk. Az I általános képletű oldhatatlan reakcióterméket leszűrjük, mossuk és szárítjuk. A találmány szerinti módon előállított 2-karbalkoxiamino-benzimidazol-5(6)-feniléterek értékes kemoterápiás szerek és a humán- és az állatgyógyászatban beváltak élősdiek okozta megbetegedések leküzdésére. 5 Különösen hatásosnak bizonyultak számos bélféreg ellen, amelyek például a következők: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Ankylostoma, Askaris és Heterakis. j0 Különösen erős hatás mutatkozik a gyomor-bél traktusban élősködő Strongylidák ellen, amelyekkel főként a kérődző állatok fertőzöttek. Az állatok élősdiek okozta fertőzöttsége komoly gazdasági károkat okoz, emiatt a találmány szerinti vegyületeket j 5 főként állatgyógyászati szerként hasznosítjuk. A hatóanyagokat megfelelő gyógyászatban alkalmazott oldószerekkel, illetve vivőanyagokkal szájon át vagy szubkután adagoljuk, mimellett a körülményektől függően az egyik vagy a másik adagolásmó-9Q dotjészesítjük előnyben. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek hatásának megállapítására körülbelül 30 kg testsúlyú bárányokon kemoterápiás vizsgálatokat végeztünk. A bárányokat kísérleti úton a Haemonchus contortus 25 illetve a Trichostrongylus colubriformis lárváival fertőztük. A kísérleti állatokat csempézett ólban tartjuk, amelyeket naponta alaposan kitisztítunk. A lappangási periódus letelte után (ez az időszak az élősdiekkel való fertőzés valamint az élősdiek nemi érettsége 30 közötti idő, amikor az élősdiek tojásokat raknak, illetve lárvákat választanak ki) a módosított Mc-Master-módszerrel Wetzel szerint (Tierärztliche Umschau 6, p. 209-210 (1951)) az 1 g bélsárban levő tojásszámot meghatározzuk. Közvetlenül ezt követő-35 en a bárányokat a hatóanyaggal kezeljük (általában hatóanyagonként 4—8, legalább azonban 2—2 kísérleti állat). Az állatoknak perorálisan, az egyik esetben szubkután is, 2,5 illetve 5 mg/kg testsúly-dózisban mindenkor 10 ml 1%-os tilózszuszpenziót adunk be. 40 A kezelés utáni 7., 14. és 28. napon az előbb megadott eljárással az 1 g bélsárban levő tojásszámot meghatároztuk és a kezelés eredményeképpen beállt kiindulási értékkel összehasonlított csökkenést kiszámítottuk. 45 A következő táblázatban az előbbi módszerrel meghatározott találmány szerinti vegyületek hatását mutatjuk be és azt összehasonlítjuk két hasonló szerkeztű ismert vegyület hatásával. Az egyik ismert vegyület a Parbendazol (v.o. Actor, P. és munkatársai; 50 Nature 215, 321 (1967); Ross, D. Veterinary Record 82, p. 731 (1968); Johns, D.R. és munkatársai: Australian Veterinarian Journal 45, p. 460 (1969)), valamint a Mebendazol (2 029 637 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat). 55 A találmány szerinti I általános képletű vizsgált hatóanyagokat az alábbi módon jelöljük: A = 5-fenoxi-benzimidazol-2-karbamidsav-metilészter 60 B = 5-(4-klórfenoxi)-benzimidazol-2-karbamidsavmetilészter C = 5-(3-klórfenoxi)-benzimidazol-2-karbamidsavmetilészter D = 5-(2-klórfenoxi)-benzimidazol-2-karbamidsav-65 metilészter