168403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-karbalkoxi-amino- benzimidazol-5(6)-feniléterek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

5 168403 6 E = 5-(3-metoxi-fenoxi)-benzimidazol-2-karbamidsav-metilészter F = 5-fenilmerkapto-benzimidazol-2-karbamidsavmetilészter Az ismert hatóanyagokat az alábbi módon jelöljük: 1 = Parbendazol 2 = Mebendazol Dos.cur.min. Hatás tóanyag mg/kg Adagolási mód %-ban A 2,5 perorális 100 B 5,0 perorális 94 C 2,5 perorális 100 D 5,0 perorális 96 E 2,5 perorális 100 F 2,5 perorális 100 F 2,5 szubkután 100 1. 15,0 perorális 100 2. 10,0 perorális 76-100 A táblázat tanúsága szerint a találmány szerint előállított karbamidsavészterek a hasonló szerkezetű vegyületekhez képest kisebb Dosis curativa értékükkel tűnnek ki. A Dosis tolerata maxima a találmány szerinti vegyületeknél mind perorális, mind szubkután alkalmazás esetén több mint 3200 mg/kg testsúly. Az I általános képletű hatóanyagokat az előfordult megbetegedéstől függgően 1 kg testsúlyra 0,5—50 mg dózisban 1—14 napig adagoljuk. A szájon át történő beadásra tabletta, drazsé, kapszula, por, granulátum vagy a paszta jön számításba. Ezek a készítmények a hatóanyagon kívül a szokásos segédanyagokat és vivőanyagokat, mint keményítőt, por alakú cellulózt, talkumot, magnézium-sztearátot, cukrot, zselatint, kalcium-karbonátot, finomeloszlású kovasavat, karboxi-metilcellulózt tartalmaznak. A parenterális adagolásra oldatok, például olajos oldatok jönnek számításba, ilyenek a szezámolaj, ricinusolaj vagy szintetikus trigliceridek, adott esetben antioxidánsként tokoferol és/vagy felületaktív anyagként szorbitánzsírsavészter alkalmazásával állíthatók elő. Ezenkívül vizes szuszpenziók jönnek számításba, amelyek etoxilezett szorbitán-zsírsavésztereket, adott esetben sűrítőszereket, vagy karboximetilcellulózt is tartalmaznak. A készítményekben a hatóanyagok koncentrációja állatgyógyászati alkalmazás esetén 2 és 20 súly%, a humángyógyászatban 20 és 80 súly% között ingadozik. A hatóanyagok előállítását az alábbi példákban ismertetjük: 1. példa 5 - lcnoxi -benzimidazol-2-karbamidsav-metilészter 41,5 g 2-amino-5-fenoxi-benzimidazolt 300 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, hozzáadunk 16,5 g nátrium-metilátot valamint 22,5 g szénsav-dimetilésztert és a reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. A szuszpenziót végül 400 ml vízre öntjük és azt a sósavval semlegesítjük. A képződött 5-fenoxi- benzimidazol-2-karbamidsav-metilésztert leszívatjuk, majd jégecet-metanol alkalmazásával átkristályosítjuk. A vegyület olvadáspontja 248 °C (bomlás közben). Hozam: 28,3 g. Az 1. példával analóg módon állítjuk elő a követ-5 kező vegyületeket: 2. Kiindulóanyag: 47,8 g 2-amino-5-(4-klórfenoxi)benzimidazol. Végtermék: 31,8 g 5-(4-klórfenoxi)-benzimidazol-2-karbamidsav-metilészter 10 Olvadáspont: 197 °C. 3. Kiindulóanyag: 2-amino-5-(3-klórfenoxi)-benzimidazol. Végtermék: 5-(3-klórfenoxi)-benzimidazol-2-karbamidsav-metilészter. 15 Olvadáspont: 230 °C. 4. Kiindulóanyag: 2-amino-5-(2-klórfer.oxi)-ber«imidazol. Végtermék: 5-(2-klórfenoxi)-benzimidazol-2-karbamidsav-metilészter 20 Olvadáspont: 206 °C. 5. Kiindulóanyag: 54,1 g 2-amino-5-(2,5-diklórfen oxi)-benzimidazol. Végtermék: 35,4 g 5-(2,5-diklórfenoxi)-benzimi- -dazol-2-karbamidsav-metilészter 25 Olvadáspont: 244 °C. 6. Kiiidulóanyag 2-amino-5-(3,5-diklórfenoxi)-benzimidazol. Végtermék: 5-(3,5-diklórfenoxi)-benzimidazol-2-karbamidsav-metilészter: 30 Olvadáspont: 226 °C. 7. Kiindulóanyag: 56,0 g 2-amino-5-(4-brómfenoxi)benzimidazo! Végtermék: 36,7 g 5-(4-brómfenoxi)-benzimidazol- 2-karbamidsav-metilészter 35 Olvadáspont: 248 °C. y. Kiindulóanyag: 2-amino-5-(3-brómfenoxi)-benzimidazol Végtermék: 5-(3-brómfenoxi)-benzimidazol-2-karbamidsav-metilészter 40 Olvadáspont: 232 °C. 9. Kiindulóanyag: 2-amino-5-(2-brómfenoxi)-benzimidazol Végtermék: 5-(2-brómfenoxi)-benzimidazol-2-karbamidsav-metilészter 45 Olvadáspont: 211°C. 10. Kiindulóanyag: 44,1 g 2-amino-5-(4-metilfenoxi)benzimidazol Végtermék: 29,7 g 5-(4-metilfenoxi)-benzimidazol-2-karb amidsav-metilészter 50 Olvadáspont: 251 °C. 11. Kiindulóanyag: 2-amino-5-(3-metilfenoxi)-benzimidazol Végtermék: 5-(3-metilfenoxi)-benzimidazol-2-karbamidsav-metilészter 55 Olvadáspont: 228 °C. 12. Kiindulóanyag: 2-amino-5-(2-metilfenoxi)-benzimidazol Végtermék: 5-(2-metilfenoxi)-benzimidazol-2-karbamidsav-metilészter 60 Olvadáspont: 216 °C. 13. Kiindulóanyag: 51,9 g 2-amino-5-(4-terc-butilfenoxi)-benzimidazol Végtermék: 33,9 5-(4-terc-butilfenoxi)-benzimidazol-2-karbamidsav-metilészter 65 Olvadáspont: 250 °C. 3