168402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,f] tiepin-származékok előállítására
13 168402 14 tiepin-10-ol. 300 ml benzol és 21 g finoman porított kalciumklorid elegyét 15 C°-on 2 óra alatt sósavgázzal telítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, benzollal mossuk és vákuumban bepároljuk. Fehér 84-85 C°-on olvadó kristályok alakjában 58 g 2,10-diklór-8-fluor- 5 10,1 l-dihidro-dibenzofb,f] tiepint kapunk. 24 g2,10-diklór-8-fluor-10,l l-dihidro-dibenzo[b,f] tiepin 80 ml kloroformmal képezett oldatát 8,4 g 1-karbetoxi-piperazinnal 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 10 jegesvízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Olajos nyers 1 -karbetoxi-4-(2-klór-8-fluor-10,l 1-dihidro -dibenzofb,f]tiepin-10-il)-piperazint kapunk. Kitermelés: 69%. 15 24,5 g 1-karbetoxi4-(2-klór-8-fluor-10,11-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-il)-piperazin, 350 ml etilénglikol, 19 g káliumhidroxid és 15 ml víz elegyét 1 órán át 160 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 20 vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sűrű olaj alakjában l-(2-klór-8-fluor-lÖ ,11 - dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-piperazint kapunk. Kitermelés: 100%. 25 4. példa 1 -(2-klór -7-fluor-10,11 -dihidro-dibenzo[b,f Jtiepin-10-il)-píperazinból és N-(2-klór-etil)-oxazolidinonból a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-{ 2-[4-(2-klór-7-fluor-10,l l-dihidro-dibenzo-[b,f] ti- 30 epin-10-il-l-piperazinil]-etil] -2-oxazolidinont állítunk elő, melynek maleátja etanol-éter-elegyből való kristályosítás után 172-174 C°-on olvad. Kitermelés: 58%. 35 A kiindulási anyagként felhasznált l-(2-klór-7-fluor-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-10-il) piperazint a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 5-klór-2-jód-benzoesavból és 3-fluor-tiofenolból az alábbi közbenső termékeken keresztül állítjuk elő: 40 3-klór-6-[(3'-fluor-fenil)-tio]-benzoesav, op.: 171-173 °C kitermelés: 99%; 3-klór-6-[(3'-fluor-fenil)-tio]-benzilalkohol, (barna olaj), kitermelés: 99%; 3-klór-6-[(3 '-fluor-fenil))-tio]-benzilklorid, 45 (barna olaj), kitermelés: 100%; 3-klór-6-[(3'-fluor-fenil)-tio]-fenilacetonitril; kitermelés: 75%.; 3-klór-6-[(3'-fluor-fenil)-tio]-fenilecetsav, op.: 124—126 °C (aceton-hexán-elegyből való 50 átkristályosítás után); 2-klór-7-fluor-dibenzo[b,f]tiepin-10[l lH]-on, op.: 117,5-118,5°C;Kitermelés:74,5%; 2-klór-7-fluor-10,11 -dihidro-dibenzo[b ,f jtiepin-10-ol, op.: 98-99 °C0 Kitermelés: 99,5%; 55 2,10-diklór-7-fluor-l 0,11 -dihidro-dibenzo[b ,f]tiepin, op.: 119-120 °C. Kitermelés: 98%; 1 -karbetoxi-4-(2-klór-7-fluor-10,11 -dihidro-dibenzo [b,fjtiepin-10-il)-piperazin, op.: 117-118 °C, Kitermelés: 71%. 60 A kapott 1-(2-klór-7-fluor-l 0,11-dihidro-diben/.o[b.f]tiepin-10-il)-piperazin olajos anyag, (kitermelés: 100%), mely további tisztítás nélkül továbbalakítható. 65 5. példa 29 g 10-klór-8-fluor-10,ll-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin és 130 ml kloroform oldatát 45 g 3-[2-(l-piperazinil)-etil]-2-oxazolidinonnal 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kloroformot ledesztilláljuk, majd a maradékot éterben és 1 n nátriumhidroxid-oldatban keverjük, az oldhatatlan bázist leszűrjük. A szűrőlepényt vízzel mossuk, szárítjuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott 3-(2-[4-(8-fluor-10,11-dihidro-2-m etil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-l-piperazinil]-etilj -2-oxazolidinon 174-175 C°-on olvad. Kitermelés: 73%. A bázis és metánszulfonsav reakciójával a dimetánszulfonátot kapjuk, mely etanol-éter-elegyből való átkristályosítás után 203 C°-on olvad. Kitermelés: 95%. A kiindulási anyagként felhasznált 10-klór-8-fluor-10,1 l-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepint a következőképpen állíthatjuk elő: 474,5 g káliumhidroxid és 3,6 liter víz oldatát nitrogén-atmoszférában 50 C°-on 217 ml 4-fluor-tiofenollal elegyítjük és 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Néhány gramm rézpor és 536 g 2-jód-5-metil-benzoesav hozzáadása után a reakcióelegyet 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és ismét szűrjük. A szűrőn levő anyagot vízzel semlegesre mossuk és vákuumban szántjuk. A kapott 3-metil-6-[(4'-fluor -fenil)-tio]-benzoesav 166—167 C°-on olvad. 300 g 3-metil-6-[(4'-fluor-fenil)-tio]-benzoesavat 2 liter vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 780 ml 70%-os benzolos nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminát-oldattal elegyítjük és egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 4 C°-ra hűtjük, 1300 ml 3 n sósavval cseppenként megsavanyítjuk, tömény sósavval elegyítjük és benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában 3-metil-6-[(4'-fluor-fenil)tio]-benzilalkoholt kapunk. 337 g 3-metil-6-[(4'-fluor-fenil)-tio]-benzilalkoholt 1 liter vízmentes benzolban oldunk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot 190 ml tionilkloriddal cseppenként elegyítjük, majd további 45 percen át melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot benzollal többször extraháljuk; a benzolos extraktokat bepároljuk. Barna olaj alakjában 3-metil-6-[(4'-fluor-fenil)-tio]-benzilkloridot kapunk. Kitermelés: 99%. 115 g káliumcianid és 150 ml víz oldatát 344 g 3-metil-6-[(4'-fluor-fenil)-tio]-benzilklorid és 450 ml etanol oldatával 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sötétbarna olaj alakjában 3-metil-6-[(4, -fluor-fenil)-tio]-fenilacetonitrilt kapunk. Kitermelés: 95%. 106 g 3-metil-6-[(4'-fluor-fenil)-tio]-fenilacetonitril, 300 ml etanol, 100 g káliumhidroxid és 300 ml víz elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízben oldjuk és a semleges részeket 1
