168402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,f] tiepin-származékok előállítására
15 168402 16 benzollal kiextraháljuk. A vizes oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sötétbarna olaj alakjában 3-metil-6-[(4'-fluor-fenil)-tio]-fenilecetsavat6 5 kapunk, mely benzol-hexán- elegyből való átkristályosítás után 117 C°-on olvad. 1810 g polifoszforsavat nitrogén-atmoszférában 128 C°-ra melegítünk, 173,6jg-'3-metit-6-[(4'-fluor-fenil)-tio]-fenilecetsavval gyorsan elegyítjük és 10 JQ percen át 120-130 C°-on keverjük. A reakcióelegyhez zúzott jeget adunk, majd benzollal extraháljuk. A szerves fázist egymás után vízzel és telített vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 8-fluor-2-metil- 15 dibenzo[b,f]tiepin-10[HH]-on 103-104 C°-on olvad. Kitermelés: 73%. 103 g 8-fluor-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10[llH] -ont 550 ml etanolban szuszpendalunk és 24,3 g 20 nátriumhidriddel elegyítünk. A reakcióelegyet kb. 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd víz hozzáadása után kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 25 8-fluor-10J l-dihidro-2-metildibenzo[b,f]tiepin-10-olt kapunk. Kitermelés: 88%. 103 g 8-fluor-10,ll-dihidro-2-metil-dibenzoLb,fjtiepin-10-ol, 500 ml benzol és 38,4 g finoman porított kalciumklorid elegyét 15 C°-on sósavgázzal telítjük és 30 egy éjjelen át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, benzollal mossuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 10-klór-8-fluor-10,l l-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin 63-64 C°-on olvad. Kitermelés: 100%. 35 6. példa 10-klór-10,11-dihidro-3-metoxi-8-metiltio-dibenzo[b,f]tiepinből és 3-[2-(l-piperazinil) etil-]-2-oxazolidinónból az 5. példában ismereteit eljárással analóg m ó don 3- [2-[4-( 10,11 -dihidro-3-metoxi-8-metil-tio- 40 dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-1 -piperazinil[-etil}-2-oxazolidinont állítunk elő, mely etilacetát-petroléter-elegyből való átkristályosítás után 98-100 C°-on olvad. A dihidroklorid olvadáspontja etanolos átkristályosítás után 217-219 °C. Kitermelés: mintegy 75%. 45 Akiindulási anyagként felhasznált 10-klór-10,11-dihidro-3-metoxi-8-metiltio-dibenzo[b,f]tiepint a következőképpen állíthatjuk elő: 150 g 4-metoxi-antranilsavat 2 liter vízben és 80 ml tömény sósavban 0 C°-on szuszpendálunk. Keverés 50 közben 0-5 C°-on 30 perc alatt 62 g nátriumnitrit és 130 ml víz oldatát csepegtetjük be. A kapott diazoniumsó-oldatot további 15 percen át 0-5 C°-on keverjük. Ezután 3-6 C°-on 45 perc alatt 164 g káliumjodid és 700 ml 5 n kénsav oldatát csepeg- 55 tétjük be. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd lassan visszafolyató hűtő alkalmazása mellett felmelegítjük. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A kiváló 60 barna kristályokat szűrjük és vízzel semlegesre mossuk. A szűrőlepényt vákuumban szárítjuk. Barna 174 C°-on olvadó kristályok alakjában 157 g 2-jód-4-metoxi-benzoesavat kapunk. 411 g 2-jód-4-metoxi-benzoesav, 4 liter metanol és 65 400 ml tömény kénsav elegyét 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, vízzel elegyítjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist egymás után vizes nátriumtioszulfát-oldattal és vizes nátriumkarbonátoldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk majd ledesztilláljuk. A kapott 210 g 2-jód-4-metoxi-benzoesavmetilészter forráspontja 95-98 °C/0,04 Hgmm. 205 g 2-jód-4-metoxi-benzoesavmetilészter, 400 ml metanol, 390 ml víz és 95 g káliumhidroxid elegyét 30 percen át 48 C°-on keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és vizes sósavval megsavanyítjuk. A kapott sárga kristályos 2-jód-4-metoxi-benzoesavat leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. A termék olvadáspontja 185 °C. Kitermelés: 190 g. 170 g káliumhidroxid és 1,6 liter víz oldatát nitrogén-atmoszférában 50 C°-on 102 g 4-(metiltio)tiofenóllal elegyítjük. A reakcióelegyet további 15 percen át keverjük. Ezután 2,4 g rézport és 180 g 2-jód-4-metoxi-benzöesavat adunk hozzá és 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük, tömény sósavval megsavanyítjuk, lehűtjük és szűrjük. A maradékot vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott 4-metoxi-6-[(4, -metiltio-fenil)-tio]-benzoesav 202-203 C°-on olvad. Kitermelés: 192 g. 190 g 4-metoxi-6-[(4'-metíltio-fenil)-tio]-benzoesav és 1,8 liter tetrahidrofurán oldatát nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 850 ml 70 %-os benzolos nátrium-dihidro-bisz-(metoxietoxi)aluminát-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk majd 5 C°-ra hűtjük és 500 ml 3 n sósavval és tömény sósavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist egymás után vízzel, 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal és ismét vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Barna olaj alakjában 165 g 4-metoxi-6-[(4'-metiltio-fenil)tio] -benzilalkoholt kapunk. 165 g 4-metoxi-6-[(4'-metiltio-fenil)-tio]-benzilalkoholt 550 ml vízmentes benzolban oldunk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot 45 perc alatt 62 ml tionilkloriddal cseppenként elegyítjük és további 30 percen át melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot benzollal háromszor extraháljuk. A benzolos oldatok egyesítése után sötétbarna olaj alakjában 187 g 4-metoxi-6-[(4'-metiltio)-fenil)-tio]-benzilkloridot kapunk. 51 g káliumcianid és 110 ml víz oldatát 186 8 4-metoxi-6-[(4, -metiltiofenil)-tio]-benzilkloridnak 270 ml etanollal képezett oldatával 9 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sötétbarna olaj alakjában 164 g 6-[(4'-metiltio-fenil)-tio]-fenilacetonitrilt kapunk. 160 g 4-metoxi-6-[(4'-metiltio-fenil)-tio]-fenilacetonitril, 330 ml etanol, 162 g káliumhidroxid és 330 ml víz elegyét 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kb. 2 liter vízben oldjuk. Az oldatot éterrel extraháljuk és az éteres extraktot 8
