168402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,f] tiepin-származékok előállítására
7 168402 8 F.-vegyület: 3- ( 2-[4-(10,l l-dihidro-2-metil-8-metiltio-dibenzo[b ,f ]tiepin- 10-il)-1 -piperazinil]-etil ] -2-oxazolidinon-maleát. Összehasonlító anyagként a Chlorpromazint -bevált és elismert központi csillapító illetve neuroleptikus szert — alkalmazzuk. Az állatokat akkor tekintjük kataleptikusnak, ha párhuzamos végtagjaik legalább 10 másodpercig keresztezett helyzetben maradnak. A kataleptikus állatok számát 6 órán át 30 percenként feljegyezzük. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, melynél az állatok 50%-a katalepsziát mutat. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza. ED 50 Termék mg/kg A >100 B >100 C 75 D 45 E 45 jChlorpromazin 6 A táblázatból látható, hogy az A-E-vegyületek -a Chlorpromazinnal ellentétben - kataleptikus hatást nem vagy csak kis mértékben mutatnak. Az A-E-vegyület továbbá a Chlorpromazinnal kevésbé toxikus. Az alábbi táblázat eredményei egéren mért akut toxicitást tartalmaznak. A számadatok a termékek 24 óra alatt mért hatására vonatkoznak. LD50 Termék mg/kg p. 0. A 3750 B 900 C 1875 D 450 E 3750 Chlorpromazin 200 A központi csillapító illetve neuroleptikus hatás igazolására az alábbi teszteket alkalmazzuk. I. Forgórudas teszt A forgórudas tesztnél az egerek koordinált motorikus mozgások végrehajtására irányuló képességét vizsgáljuk. Egereknek a tesztvegyületet perorálisan beadjuk, majd az állatokat vízszintesen lassan forgó rüdra helyezzük és a leesésükig eltelt időt megmérjük. ED50 értéknek azt a dózist tekintjük, melynek hatására a rúdon való tartózkodási idő 50%-kal csökken. Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza. ED 50 Termék mg/kg A 7,3 C 2,1 D 1,0 Chlorpromazin 5 A C- és D-vegyület a fenti teszt során a Chlorpromazinnal egyértelműen hatásosabb, míg az A-vegyület a Chlorpromazinnal csaknem azonos hatáserősségű. II. Homovanillinsav meghatározása. 5 A teszt-vegyületet patkányokba fecskendezzük 2 órával leölésük előtt. A homovanillinsavat az agy-homogenizátum maradékából butilacetátba és később v vizes oldatba extraháljuk és kálium-ferricianiddal fluoreszkáló dimerré oxidáljuk. A megnövekedett homova-10 nillinsav-koncentrációból következik, hogy a tesztvegyület a Chlorpromazinhoz hasonlóan hat, azaz a bazális gangliákban fokozza a dopamin-forgalmat. A kezeletlen állatok homovanillinsav-titerét önkényesen 100%-nak tekintjük. Dózis Homovanillinsav Termék mg/kg p. 0. növekedése % A 50 295 B 50 270 C 50 235 D 45 300 E 50 255 Chlorpromazin 20 320 Az A—E—vegyület hatása csaknem eléri a Chlorpromazin hatását. III. Rúdmászó („Pole-climbing") teszt. 30 Ez a teszt patkányok viselkedési-reakcióiról ad felvilágosítást. A patkányokat edzéssel arra tanítjuk, hogy függőleges rúdon egy kísérleti kamrába bemászva néhány másodperccel egy hangjelzés után (kondicionált inger) a padlórácsozaton át előidézett elektro-35 mos ingert (nem kondicionált ingert) elkerüljenek. A kondicionált reakció gátlását az ED50 paraméterrel (mg/kg p.o.) és a nem-kondicionált reakció gátlását az ED)0 paraméterrel (mg/kg p.o.) határozzuk meg. 40 Az EDS0 paraméter (a kondicionált reakció gátlása) a tesztvegyület neuroleptikus hatáserősségének mértéke. Az EDi0 /ED 50 hányados [nemkondicionált reakció gátlása/kondicionált reakció gátlása] a tesztvegyület hatásminőségére utal; minél nagyobb ez a 45 hányados, annál szelektívebb a neuroleptikus hatás (csekély neuro-toxikus mellékhatás). Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza. Termék ED50 (kondicionált reakció gátlása) mg/kg p. 0. ED10 (ED 50 hányados [nem-kondicionált reakciógátlása/ kondicionált reakció gátlása] C D E 14 17 25 23 7,6 12 Chlorpromazin 11,8 2,5 Bár a C—, D— és E-vegyület hatáserőssége a Chlorpromazinnal valamivel alacsonyabb, a neuroleptikus hatás minősége (szelektivitása) a C-, D— és E-vegyület esetében lényegesen jobb mint a Chlorpro-65 mazinnál.
