168402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,f] tiepin-származékok előállítására

9 168402 10 Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és orális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, iners hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumi arabicumot, polialkilén-glikolokat vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetó'k, illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-, vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) illetve gyógyászatilag értékes más anyagokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények adagolási egységenként előnyösen kb. 1-200 mg (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazhatnak. Orális adagolás esetén a napi dózis előnyösen kb. 0,1-7,5 mg/kg. Parenterális adagolás esetén a napi dózis előnyösen kb. 0,01—0,75 mg/kg. A beteg illetve az adott eset szükségleteitől és az orvos előírásaitól függően azonban a fenti értékeknél nagyobb vagy kisebb dózisokat is alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 11 g l-(8-klór-10,ll-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-piperazin, 15,5 g kálium-karbonát, 0,5 g nátrium-jodid, 11 g N-(2-klór-etil)-pirrolidinon és 150 ml toluol elegyét 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot víz és éter között megosztjuk. Az éteres fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 10.2 g l-Í2-[4-(8-klór-10,1 l-dihidro-2-metil-diben/.o[b,f]tiepin- 10-il)-lpiperazinil]-etilJ-2-pirrolidinon 163-164 C°-on olvad. A maleát olvadáspontja 1 78-180 °C. A kiindulási anyagként felhasznált 1 -(8-klór-l0,11-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il) piperazint a következőképpen állíthatjuk elő: 426 g kálium-hidroxidot 50 C°-on vízben oldunk, majd az oldathoz 276 g 4-klór-tiofenolt adunk. 15 perc múlva 11 g rézport és 500 g 2-jód-5-metil-benzoesavat adunk hozzá és a reakcióelegyet 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet forrón szűrjük és a szűrletet 15 C°-on tömény sósavval pH = 3 értékre állítjuk be és vízzel hígítjuk. A kiváló 6-[ (4'-klór-fenil)-tio]-3-metil-benzoesavat leszűrjük. A termék 159-165 C°-on olvadó okkersárga kristályokat képez. Kitermelés: 583 g. 583 g6-[(4'-klór-fenil)-tio]-3-metil-benzoesav 3,8 ml vízmentes metanol és 250 ml 96%-os kénsav elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd jéggel hűtött vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Barna kristályos anyag alakjában 502 g 6-[(4'-klór-fenil)-tio]-3-metil-benzoesav-metilésztert kapunk. 502 g 6-[(4'-klór-fenii)-tio]-3-metil-benzoesavmetilészter és 4 liter te trahidrofurán oldatát 30 perc alatt visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 580 ml 70%-os benzolos nátrium-dihidro-5 bisz-(2-metoxi-etoxi)-aluminát-oldattal cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd 4 C°-ra hűtjük és 1,5 liter benzollal elegyítjük. Az elegyet 1 liter 2 n vizes sósavval hidrolizáljuk. A kiváló csapadékot tömény sósav hozzáadásával oldat-10 ba visszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Vörösbarna olaj alakjában 446 g 6-[(4'-klór-fenil)-tio]-3-metil-benzilalkoholt kapunk. 446 g 6-[(4'-klór-fenil)-tio]-3-metil-benzilalkohol és 1 liter benzol oldatát 400 g tionil-kloriddal 15 cseppenként elegyítjük majd visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. Vörösesbarna olaj alakjában 480 g 6 -[(4'-klór-fenil)-tio]-3-metil-benzilkloridot kapunk. 480 g 6-[(4'-klór-fenil)-tio]-3-metil-benzilklorid, 20 132 g kálium-cianid, 170 ml víz és 700 ml etanol elegyét 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 25 nyers sötétszínű maradékot 1,5 kg szilícium-dioxidon benzollal kromatografáljuk. A legtisztább frakciókat egyesítjük, kb. 1 literre bepároljuk, 1 liter hexánnal hígítjuk és 0 C°-on kristályosítjuk. Barna 81-83 C°-on olvadó kristályok alakjában 264 g 6-[(4"-kIór-30 fenil)-tio]-3-metil-fenilacetonitrilt kapunk. 374 g 6-[(4'-klór-fenil)-tio]-3-metil-fenilacetonitril és 900 ml etanol oldatát 306 g kálium-hidroxid és 400 ml víz oldatával 15 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vá-35 kuumban szárazra pároljuk. A maradékot vízben felvesszük és éterrel extraháljuk. A vizes oldatot jéghűtés közben 500 ml tömény sósavval elegyítjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot 2:5 arányú benzol-40 hexán-elegyből átkristályosítjuk. A kapott 6-f(4'-klórfenil)-tio]-3-metil-fenilecetsav 107—109 C°-on olvad. Kitermelés: 265 g. 286 g 81-84%-os polifoszforsavat 120C°-on 29,2 g 6-[(4'-klór-fenil)-tio]-3-metil-fenilecetsavval elegyí-45 tünk és 15 percen át keverjük. A forró reakcióoldatot jeges vízbe öntjük és éter-etilacetát-eleggyel extraháljuk. A szerves fázist egymás után vízzel, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vizes konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers 50 8-klór-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10[llH]-on benzolhexán-elegyből való átkristályosítás után 123—129 C°-on olvad. Kitermelés: 19,6 g. 111,4 g 8-klór-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10[llH]on és 1 liter vízmentes benzol oldatát 268 ml karbet-55 oxi-piperazinnal és 1 óra alatt 20—25 C°-on 65 ml titán-tetrakloridnak 500 ml vízmentes benzollal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd erős keverés közben 500 ml telített vizes nátriumhid-60 rogén-karbonát-oldat és 700 ml víz elegyébe öntjük, szűrjük és kloroformmal mossuk. A két fázis elválása után a szerves réteget szárítjuk és bepároljuk. Sötétbarna viszkózus olaj alakjában 166,5 g l-karbetoxi-4-(8-klór-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-piperazint ka-65 punk. s