168402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,f] tiepin-származékok előállítására
5 168402 6 különösen előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben hajthatjuk végre. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely, az egyik nitrogénatomon védett piperazinnal (pl. N-karbetoxi-piperazinnal) reagáltatjuk. A kapott kondenzációs terméket ezután hidrolizáljuk (pl. vizes lúggal). Eljárhatunk oly módon is, hogy egy (VII) általános képletű triciklikus ketont a fent említett, az egyik nitrogénatomon védett piperazinnal (pl. N-karbetoxi-piperazinnal) reagáltatunk; a reakciót lényegében a (VII) és (III) általános képletű vegyületek reakciójánál megadott módon végezhetjük el. A kapott, N-védő-csoportot tartalmazó enamin 10,11-kettőskötését redukáljuk; a redukciót a (IV) általános képletű vegyületek redukciójánál megadott módon hajthatjuk végre. Ezután az N-védő-csoportot lehasítjuk (pl. vizes lúggal). A (VI) általános képletű kiindulási anyagokban levő kilépő csoport jelentése a (II) általános képletnél megadott lehet. A (VI) általános képletű vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű laktámot (ahol m, R5, R 6 és X jelentése a fent megadott) a megfelelő alkálifémsóvá (pl. nátriumsóvá) alakítjuk. A reakciót pl. a (X) általános képletű laktam és valamely alkálifém, alkálifém-hidrid vagy alkálifém-amid aromás szénhidrogénekben (pl. benzolban, toluolban) vagy dimetil-formamidban történő reagáltatásával hajthatjuk végre. Az ily módon kapott alkálifémsót etilén-oxiddal vagy propilén-oxiddal reagáltatjuk. Az ily módon nyert N-hidroxietil- vagy N-hidroxipropil-vegyületet ezután valamely halogénezőszerrel (pl. tionil-kloriddal) vagy alkil- illetve arilszulfonsav-halogeniddel (pl. kloriddal) való re agáitatással egy (VI) általános képletű kiindulási anyaggá alakítunk. Az Y helyén klóratomot tartalmazó (VI) általános képletű kiindulási anyagokat l-bróm-2-klór-etán illetve l-bróm-3-klór-propán és a (X) általános képletű laktam alkálifémsója reakciójával is előállíthatjuk. Eljárásunk e) változata szerint az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakcióját iners szerves oldószerben végezhetjük el. E célra pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt), klórozott szénhidrogéneket (pl. kloroformot), étereket (pl. dioxánt vagy dimetoxietánt), kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt vagy etanolt), ketonokat (pl. acetont vagy metil-etil-ketont) dimetil-formamidot vagy dimeti-szulfoxidot alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen savmegkötő szer jelenlétében végezhetjük el. Savmegkötő szerként pl. alkálifém-karbonátokat (pl. nátrium- vagy kálium-karbonátot), vagy szerves bázisokat (pl. trietil-amint) alkalmazhatunk. A savmegkötő szer szerepét az (V) általános képletű bázis feleslege is betöltheti. A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Eljárásunk d változata szerint valamely (VII) általános képletű 10-oxovegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakció során a megfelelő enaminokat, azaz a 10,11-helyzetben telítetlen (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. A reakciót pl. erősen savas ágens jelenlétében aromás oldószerben melegítés közben (pl. mintegy 80-150 C°-on) hajthatjuk végre. Savas ágensként pl. ásványi savakat (pl. metán-szulfonsavat vagy p-toluol-szulfonsavat) alkalmazhatunk. Aromás oldószerként előnyösen benzolt, toluolt vagy o-, m- vagy p-xilolt alkal-5 mázhatunk. A melegítés során az oldószerből és a reakcióban keletkező vízből azeotróp elegy képződik, melyet ledesztillálhatunk. A képződő vizet vízelvonószer (pl. titántetraklorid) hozzáadásával is eltávolíthatjuk. 10 A kapott (I) általános képletű bázisok szervetlen és szerves savakkal sókat képeznek. A sóképzéshez pl. az alábbi savakat alkalmazhatjuk: hidrogén-halogenidek (pl. sósav, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid), más ásványi savak (pl. kénsav, foszforsav vagy salétrom-15 sav); szerves savak pl. borkősav, citromsav, kámforszulfonsav, metán- vagy etánszulfonsav, toluol-szulfonsav, szalicilsav, aszkorbinsav, maleinsav vagy mandulasav stb. Előnyös sók a hidrogén-halogenidek, különösen a hidrokloridok, maleátok és metánszulfo-20 nátok. A savaddíciós sókat előnyösen a szabad bázis és a megfelelő nemvizes sav megfelelő oldószerben (pl. etanolban, acetonban vagy acetonitrilben) való reagáltatásával állíthatjuk elő. A szabad bázis és a sav mólarányától függően (a piperazincsoport két nitro-25 génatomot tartalmaz) a só egy mól bázisra számítva egy vagy két mól savat tartalmazhat (mono- vagy di-só). A di-só feldolgozás során a mono- illetve di-sónak az alkalmazott oldószerben való oldhatóságától függően a megfelelő di- vagy mono-sót kapjuk. 30 Az (I) általános képletű bázisok részben kristályos szilárd anyagok, melyek dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban vagy klórozott szénhidrogénekben (pl. kloroformban, metilén-kloridban) vagy alkanolokban (pl. metanolban vagy etanolban) viszonylag jól 35 oldódnak és vízben viszonylag oldhatatlanok. Az (I) általános képletű bázisok savaddíciós sói kristályos szilárd anyagok, melyek dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban és kis szénatomszámú alkanolokban (pl. metanolban vagy etanolban) és részben 40 kloroformban, metilén-kloridban és vízben jól oldódnak, míg benzolban, éterben és petroléterben viszonylag oldhatatlanok. A kataleptikus hatás („viaszridegség" azaz a kényszerhelyzetbe hozott állatok abnormálisan 45 hosszú ideig ebben a helyzetben maradnak) központi csillapító illetve neuroleptikus hatású vegyületeknél zavaró mellékhatás és motorikus zavaroktól ered. Az (I) általános képletű vegyületek előnye, hogy e zavaró mellékhatást egyáltalán nem vagy csak nagyon kis 50 mértékben mutatják. Ennek igazolására az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselőit patkányoknak intraperitoneálisan adagoljuk be. Az alábbi tesztvegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület: 1- {2-[4-(8-klór-10,ll-dihidro-2-metil-5 5 dibenzo[b ,f jtiepin-10-il)-1 -pipe razinil]etil} -2-pirrolidinon-maleát; B-vegyület: 3-( 2-[4-(2-klór-7-fluor-10,l 1-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-il)-l-piperazinil]etil j- -2-oxazolidinon-maleát; 60 C-vegyület: 3-( 2-[4-(8-fluor-10,l l-dihidro-2-metildibenzo[b,f]tiepin-10-il)-l-piperazinil]etil ] -2-oxazolidinon; D-vegyület: 3- (2-[4-(2-klór-8-fluor-10,l 1-dihidrodibenzo[b,f]tiepin-10-il)-l-piperazinil]-65 etil j-2-oxazolidinon-maleát; 3
