168401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiofén-származékok előállítására
168401 5 6 hidrogénbromidot, kénsavat, illetve ecetsavat, borostyánkősavat, maleinsavat, metán-, benzol- vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati felhasználásra alkalmatlan sóiból a gyógyászatilag alkalmas sókat a 5 megfelelő savval történő reagáltatás vagy a bázis felszabadítása, majd a megfelelő savval történő reagáltatása útján állíthatjuk elő. Az amfoter (I) általános képletű vegyületeket megfelelő bázisokkal képezett sóikká is alakíthatjuk. 10 A (II) általános képletű vegyületek részben újak. Az Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a (VII) képletű vegyületben a nitrocsoportot 15 aminocsoporttá redukáljuk és az Rí és R2 szubsztituenst a fentiekben leírtak szerint a molekulába bevisszük. A redukciót tömény sósavval és finomeloszlású cinkporral 40-45 C°-on végezzük el [Ann. 403, 17 ff (1914)]. A kapott amint az aminocsoport 20 megvédése (pl. acetilcsoporttal) után mononitrálásnak vethetjük alá, majd a védőcsoport lehidrolizálása és az Rj és R2 csoport bevitele után Y helyén nitrocsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet kapunk. A mononitráláshoz a védett amint ecet- 25 savanhidridben oldjuk és az oldatot jégecet és salétromsav (65-100%-os) oldatával -30'°C és +40 °C közötti hőmérsékleten elegyítjük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel. Az Rt és R 2 szubsztituenseket a fentiekben leírt módon visszük be a mo- 30 lekulába» A (VII) képletű vegyület redukciója során (VIII) képletű vegyületet kapunk, majd az aminocsoportot megvédjük, a kapott terméket a fentiekben leírt módon nitráljuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk. 35 A kapott vegyületek a (IX) általános képletnek felelnek meg (ahol Z jelentése nitrocsoport). A (III) általános képletű kiindulási anyagok részben szintén újak. Előállításuk oly módon történik, hogy egy (X) általános képletű vegyületet (mely 40 képletben Hal jelentése az előzőkben megadott) Teszt-vegyület 2-klór-N-(3,5-dinitro-2-tienil)-acetamid N,N-dimetil-3,5-dinitro-2-tiofén-amin 3-(3,5-dinitro-2-tienil)-tiazolidin Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyásza- 50 tilag alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokat (pl. zselatint, tejcukrot, keményítőt, gumi arabikumot, magnéziumsztearátot. talkumot, növényi 55 olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények segédanya- 60 gokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatilag hatásos más vegyületeket is tartalmazhatnak. A készítmények célszerűen 100—500 mg, elő- 65 nitrálósawal — az a)-eljárásváltozatnál megadottak szerint — nitrálunk. A (VIII) képletű vegyületnek a fentiek szerint történő dinitrálásával (V) általános képletű kiindulási anyagot kapunk. Az (V) általános képletű vegyület fentiek szerint történő alkilezésekor egy (VI) általános képletű vegyületet kapunk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként alkalmazhatók. E vegyületek protozoaellenes baktericid, anthelmintikus és különösen schistosomicid tulajdonságokkal rendelkeznek és pl. a bilharziosis kezelésére alkalmazhatók. Az alábbi kísérleti jelentéssel igazoljuk az (I) általános képletű vegyületek schistosomicid hatását. Aranyhörcsögöket 60 Schistosoma mansoni 1 cereáliával szubkután megfertőzünk. Az állatokat mintegy 42 nappal a fertőzés után 5 egymásutáni napon a teszt-vegyületet tartalmazó készítménnyel kezeljük. Minden készítményhez és dózishoz (mg/kg) 5—10 állatot alkalmazunk. Kontrollként 10 kezeletlen állat szolgál. A boncolást 6 nappal, illetve 2-3 héttel a kezelés befejezése után végezzük el. A mezenterális vénában, a véna portalisban és a májban levő féregpárokat kipreparáljuk és megszámoljuk. A féreg-párok százalékos elosztását a mezenteriális vénában, a véna portalisban és a májban megszámoljuk és a féreg állapotát (élő, elpusztult) regisztráljuk. A készítmény hatása úgy érvényesül, hogy a férgek száma a máj edényeiben emelkedik és a férgek elpusztulnak. A kiértékeléshez összehasonlítjuk az élő és elpusztult féregpárok arányát a májedényekben a fertőzött kezelt állatok és a fertőzött kezeletlen kontroli-állatok esetében. Az SD90 érték (=Shift dózis 90%; az a dózis, melynek hatására a kezelt állatoknál a féreg-párok 90%-a a májba jut) és az VD90 érték (=vermicid dózis, 90%; az a dózis, mely a féreg-párok 90%-át elpusztítja) meghatározását a Probit-módszerrel végezzük el. Egyes (I) általános képletű vegyületekre vonatkozó kísérleti eredményeket az alábbi táblázatban ismertetünk: SD90 VD 90 mg/kg mg/kg 215 215 180 195 <150 < 150 nyösen mintegy 250 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmazhatnak. Az adagolást az egyéni követelményeknek megfelelően választjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületeket pl. mintegy 10—50 mg/kg, előnyösen mintegy 25 mg/kg p.o. napi dózisban adagolhatjuk. A fenti hatóanyag-mennyiséget egyetlen adagban vagy több részletben adhatjuk be, a beteg szükségleteinek és az orvos előírásainak megfelelően. Előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a beteg állapotának megfelelően több egymásutáni napon, előnyösen 5—8 napon át végezzük a kezelést. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 3
