168393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolil-karbamid és tiokarbamid-származékok előállításár a

3 168393 4 10 15 szénláncú alkoholokat, így metanolt, etanolt, propánotokat, étereket és éterszerű vegyületeket, így diizopropil-étert, di-n-butil-étert, etilénglikol-dimetilétert, dioxánt, tetrahidrofuránt, savamid-típusú vegyületeket, így metü-formamidot, dimetU-formamidot, metilacetamidot, dimetil-acetamidot, N-metil-2-pirrolidont, hexametil-foszforsav-triamidot, aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt és xilolokat, halogénezett szénhidrogéneket, így metilén- vagy etilén-kloridot, kloroformot vagy klórbenzolt, továbbá dimetilszulfoxidot, illetve egyes esetekben a fentebb felsorolt oldó- vagy hígítószerek elegyeit. A reakcióhőmérsékletek -20 °C és +200 °C közé esnek. Optimális kitermelés elérésére célszerű az a) eljárásváltozat szerinti reakciót az alkalmazott oldószer (víz vagy víz és rövid szénláncú alkohol elegye) forráspontján, vagy ahhoz közeli hőmérsékleten, a b) eljárásváltozat szerinti reakciót pedig éter-típusú oldószerek alkalmazása esetén annak forráspontján, míg 20 dimetil-szulfoxid alkalmazása esetén 90-100 C°-on végezni. A b) eljárásváltozat esetében a reakció elősegítése céljából előnyös a reakciókomponensekre számított 5—10 súly%-nyi mennyiségben katalizátorként trietil 25 •amint alkalmazni. A c) eljárásváltozat szerinti reakciót aromás szénhidrogének mint oldó- vagy hígítószerek jelenlétében, az oldószer forráspontján vagy ahhoz közeli hőmérsékleten végezhetjük előnyösen. A reakciók során a kiindulási anyagokat általában 30 sztöchiometrikus mennyiségben reagáltatjuk. Néhány esetben azonban előnyös a könnyebben hozzáférhető reakciókomponenst csekély feleslegben alkalmazni. Az a) eljárásváltozat szerint dolgozva a termék halogén-hidrogénsavas só formájában keletkezik, ezért esetenként szükség lehet arra, hogy a kapott sóból a szabad bázist felszabadítsuk. Erre a célra bázisos anyagokként alkáli- és alkáliföldfémek hidroxidjait, karbonátjait, hidrogén-karbonátjait, továbbá ammónia vizes oldatát alkalmazhatjuk. £ célra különösen előnyös ammónia vizes oldatának alkalmazása. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból értékes anyagok. Jelentős gyomorsavelválasztást csökkentő hatással rendelkeznek patkányokon, és gátolják a különböző kísérletes fekélyeket is. Az eddig terápiásán alkalmazott savelválasztást gátló anyagokkal szemben jelentős előnyük, hogy hatásukat nem a kolinerg rendszeren keresztül fejtik ki. Mivel nem paraszimpatolitikumok, elmarad az atropinszármazékok számos mellékhatása (szájszárazság, pupillatágulat, akkomodációs zavarok stb.), így kontraindikációjuk nincs. A gyomorsav-elválasztást és a Shay-féle fekélygátlást H. Shay és munkatársai (Gastroenterology, 5, 43, 1945), az immobilizációs-és az inzulinfekélyek gátlását Borsy és munkatársai (Acta Pharm. Hung. 38, 151, 1968), a midriatikus hatást — mely a vegyület antikolinerg vagy nem antikolinerg hatását hivatott eldönteni - pedig P Pulewka módszerével (Arc. für exp. Path, und Pharm 168, 307, 1932) vizsgáltuk, és a jellemző farmakolé giai adatokat az 1. táblázatban tüntettük fel. össze hasonlító anyagként Metantelint [dietil(2-hidroxietil) me/tilammóniumbromid, xantén-9-karboxilát] alkal máztunk. I. táblázat Tiazolil-karbamid származékok gyomorsav-elválasztás- és fekélygátló hatása patkányokon Vizsgált Gyomorsav Fekélygátló EDS0 Antikolinerg hatás EDS0 Akut LD50 toxicitás mg/kg vegyület elválasztást mg/kg-P-0. ileum Pulewka p.o. i.p. gátló ED50 Shay Immob. Inzulin gamma/ml mg/kg mg/kg, p.o. 1. 19 40 40 30 100 1700 510 2. 12 40 30 20 100 270 150 3. 16 40 40 35 100 390 310 4. 22 28 30 18 100 460 230 6. 40 40 40 20 100 1500 560 8. 40 40 40 40 100 2000 1000 10. 15 40 40 40 100 580 310 11. 18 40 40 5 100 520 300 12. 20 40 40 40 100 1800 470 13. 15 40 40 40 100 570 450 14. 30 40 , 40 40 100 1500 800 Metántelin 20 15,2 20,7 11,5 3.10" 17 320 76 Az 1. táblázat adatai világosan mutatják továbbá, hogy a találmányi bejelentésben foglalt vegyületeknek akár perorális, akár intraperitoniális toxicitása jóval kevesebb, mint az összehasonlító anyagként alkalmazott Metánteliné. Egyes vegyületek esetében ez az eltérés csaknem nagyságrendi jellegű, a találmányi 60 bejelentésben foglalt vegyületek javára. Ezen felül a találmányi bejelentésben foglalt vegyületek terápiaT indexe is általában kedvezőbb a referens Metántelin indexénél. összefoglalóan tehát azt mondhatjuk, hogy a 65 találmányi bejelentésben foglat anyagok előnye a 2