168393. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolil-karbamid és tiokarbamid-származékok előállításár a

168393 jelenlegi szekréciógátló terápiás anyagokkal szemben: antikolinerg hatásuk nincsen, toxicitásuk csekély, terápiás indexük kedvező. A vegyületek egy része a szekréció- és fekélygátló hatás mellett jelentős gyulladásgátló sajátosságot is mutat. A gyulladáscsökkentő hatás szempontjából a fekélygátló hatás egyidejű fennállása igen kedvező, mivel közismert, hogy a gyógyászatban bevált és alkalmazott gyulladáscsökkentő anyagok általános mellékhatása a gyomorfekély indukálása. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos napi adagja 10 mg és 500 mg között van. A vegyületek gyulladáscsökkentő hatását karragenin-ödéma teszten vizsgáltuk patkányokon Winter módszerével [Proc. Soc. Exp. Med., Ill 544 (1962)]. Patkányok talpába 0,1 ml 1%-os karragenin-oldatot fecskendeztünk és 3 óra eltelte után mértük a talptérfogat növekedését. A vizsgálandó vegyületeket 100 mg/kg-os dózisban adtuk perorálisan. Vizsgálati eredményeinket a 2. táblázat tartalmazza. 2. táblázat Tiazolil-karbamidszármazékokkarragenin-ödéma gátlásának vizsgálata patkányokon Dózis Gátlás Vizsgált vegyület mg/kg p.o. % 1 100 37 2 100 40 3 100 61 4 100 58 6 100 37 9 100 32 10 100 40 11 100 18 14 100 50 A két leghatásosabbnak bizonyult anyag (3. és 4.) részletesebb vizsgálatra került. E vizsgálatok során megállapítottuk, hogy a 3. jelzésű anyag ED50

értéke karregenin-ödéma teszten, intraperitoniális adagolás mellett 100 mg/kg. A 4. jelzésű anyag fenti teszten mért ED50

értéke 70 mg/kg. A karragenin-ödéma vizsgálatokat C. A. Winter és mtsai módszerével mértük (Proc. Soc. Exp. Med. Ill, 544, 1962). Fenilbutazon (4-butil-l,2-difenil-pirazolidin-3,5-dion) EDS0 értéke 40 mg/kg. A 4. jelzésű anyagot vizsgáltunk vatta-granulóma teszten is C. A. Winter módszere szerint (J. Pharmacol. Exp. Ther. 141, 369, 1963). A 4. jelzésű anyag ED50 értéke 1 hetes intraperitoniális kezelés alapján 45 mg/kg/nap. Az összehasonlító anyagként alkalmazott fenilbutazon ugyanezen a teszten az alábbi ED értéket mutatja: 25 mg/kg/nap -15% 50 mg/kg/nap -19% 100 mg/kg/nap -23% (közli: T. Komatsu és mtsai, Arzneim. Forsch. 22, 2099,1972) Fenilbutazon esetében az ED50

értéket nem lehet meghatározni, mivel 100 mg/kg/nap dózisban 1 héten át adagolva elpusztítja a kísérleti állatokat. 1. példa N-[4<3'-piridü)-tiazol-2-ü]-karbamid előállítása (1) „A" módszer 5 5,7 g 3-brómacetilpiridin-hidrogénbromid, 3,6 g tiobiuret és 50 ml víz elegyét 95 C°-on tartottuk 2 órán keresztül. Az oldatot forrón szűrtük, ismét 95 C°-ra melegítettük, majd erős keverés közben meglúgosítottuk 25%-os vizes ammónia-oldattal. Az oldatot 10 ezután jeges vízzel lehűtöttük és a kivált N-(4-(3'-piridü)-tiazol-2-il)-karbamidot elkülönítettük. Hozam: 3,9 g (91%); op.: 318-319 °C. „B" módszer 15 4,45 g 2-amino-4-(3'-piridil)-tiazol [J. Heterocyclic Chem. 7, 1139 (1970)], 3,25 g nátrium-cianát és 75 ml vízmentes toluol szuszpenziójához erős keverés közben, 45-50 C°-on becsepegtettük 5,7 g trifluorecetsav 25 ml vízmentes toluollal készített oldatát 2 20 óra alatt, majd további 2 órán keresztül forraltuk az elegyet. Lehűtés után a toluolt dekantálással eltávolítottuk. A maradékot 150 ml 4%-os sósavoldattal kezeltük, az oldatot szűrtük és a szűrletet 8%-os vizes ammónia-oldattal 9-es pH értékig lúgosítottuk. A 25 csapadékot elkülönítettük, megszárítottuk és acetonból átkristályosítottuk, jgy 3,45 g (63%) N-(4-(3'-piridil)-tiazol-2-il)-karbamidot kaptunk; op.: 316-318 °C. 30 2. példa l-bopropü-3-{4'<3"-piridil)-tiazol-2'-il]-karbamid (2) előállítása. 5,32 g 2-amino-4-(3'-piridil)-tiazol, 13 ml vízmentes dietil-szulfoxid, 0,5 ml vízmentes trietil-amin és 35 3,4 g izopropil-izocianát elegyét 100 C°-on melegítettük 2 órán keresztül. Az oldatot 50 ml hideg vízhez öntöttük. Az így képződött l-izopropil-3-(4'(3"-piridil)-tiazol-2'-il)-karbamidot kiszűrtük, vízzel mostuk és 100 C°-on megszárítottuk. Hozam: 6,4 g 40 (81%); metil-etil-ketonból átkristályosítva az op.: 297-301 °C. A 2. példában leírtak szerint jártunk el, azonban izopropil-izocianát helyett metil-, etil-, n-propil-, n-butil-, ciklohexil-, fenil- illetve p-klór-fenil-izocianá-45 tot alkalmaztunk, és az alábbi származékokat állítottuk elő. 3.táblázat 50 O.p. C° l-MetÜ-344'<3"-piridil)-tiazol-2'-il]karbamid 310-313 55 4. 5. 60 65 6. 7. l-Etil-3-![4'-(3"-piridil)-tiazol-2'-il]karbamid 312-314 1 <n-Propil)-3-[4'<3"-piridil)-tiazol-2-il]-karbamid 172-174 1 -(n-ButÜ)-3-[4'<3"-piridü)-tiazol-2-il]-karbamid 182-188 1 -Ciklohexil-3-i[4'-(3 "-piridil)-tiazol-2'-il]-karbamid 226-228 3