168381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8,12-diizoprosztánsav-származékok előállítására
19 168381 20 szilíkagéllel töltött oszlopon szűrjük, majd ciklohexán-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az eljárással ilyen módon a következő tiszta prosztánsav-észtereket állítjuk elő: 5-cisz-13-transz-9|J-hidroxi-lla, 15S-bisz-dioxaniloxi-8.12-diizoprosztadiénsav-metilészter; [a]D =-81°, 5-cisz-13-transz-9|°-hidróxi-l la, 15S-bisz-tetrahidropiranil-oxi-8,12-diizoprosztadiénsav-metilészter; [«b = -78 °; 13-transz-9ß-hidroxi-l la, 15S-bisz-dioxaniloxi-8,12-diizoproszténsav-metilészter; [ajp = —34°. 13-transz-90-hidroxi-l la, 15S-bisz-tetrahidropiraniloxi-8,12-diizoproszténsav-metilészter; [a]D =—46°. 14. példa 10 g 5-cisz-13-transz-9/3-hidroxi-lla, 15S-bisz-dioxaniloxi-8,12-diizoprosztadiénsavat 250 ml ace tonban —20 C°-on 10 ml, 2 perc alatt beadagolt, Jones-reagenssel reagáltatunk. A reakcióelegyet további 20 percig -20 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd 750 ml benzollal hígítjuk. A szerves fázist többször 20 ml telített ammónium-szulfát-oldattal semlegesre mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 9,26 g 5-cisz-13-transz-lla, 15S-bisz-dioxanil-oxi-9-oxo-8,12-diizoprosztadiénsavát kapunk. Az eljárás alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő: (kiindulhatunk a megfelelő bisz-tetrahidro-piraniléterből is) 13-transz-lla, 15S-biszdioxaniloxi 9-oxo-8,12-diizoproszténsav; olaj, IR—spektrum: 1746 cm~'-nél9-keto-sáv, 13-transz-lla, 15S-bisztetra-hidro-piranü-oxi-9 oxo-8,12-diizoproszténsav; olaj, IR-spektrum: 1742 cm-1 -nél 9-keto-sáv, 5-cisz-13-transz-lla, 15S-biszdioxaniloxi 9-oxo-8,12-diizoprosztadiénsav; olaj, IR—spektrum: 1740 cm-1 -nél 9-keto-sáv, és ezek metilészterei; olaj, IR-spektrum: 1745 cm-1 -nél 9-keto-sáv. 15. példa 1,14 g 5-cisz-13-transz-lla,15S-biszdioxanil-oxi-9-oxo-8,12-diizoprosztadiénsav-metilésztert 20 ml metilén-klorid-etanol (1:1) elegyben -15 C°ra hűtjük és 52 mg nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk, majd 45 percig keverjük. Az elegyhez ezután 1,2 ml acetont, majd 3 ml telített nátrium-dihidrogén-foszfát-oldatot adunk és vákuumban 4 ml-re betöményítjük. A maradékot vízzel hígítjuk, etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a kapott 1,12 g olajos terméket szilíkagéllel töltött oszlopon adszorbeáltatjuk és ciklohexán-etilacetát eleggyel eluáljuk. Az oldat bepárlásával 0,36 g tiszta 5 -cisz-13-transz-9a-hidroxi-l la,15S-biszdioxanil-oxi-8,12-diizoprosztadiénsav-metilésztert kapunk. A dioxaniléter [a]D -értéke -71,5°. A megfelelő bisz-THP-vegyületből kiindulva a bisz-THP-éter végterméket kapjuk, [a]D = -64°. Az előállított terméket 40 ml tetrahidrofuránban 63 ml 0,1 n oxálsawal 8 óra hosszat, 38 C°-on reagáltatjuk, majd a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. A vizes fázist összesen 75 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített ammónium-szulfát-oldattal semlegesre mossuk és szárítjuk. Az oldószert ezután eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kromatografálva és ciklohexán-etilacetát (1:1) 5 eleggyel eluálva, tisztítjuk. Ilyen módon 0,21 g 5-cisz-13-transz-9a,lla,15S-trihidroxi-8,12-diizoprosztadiénsav-metilésztert kapunk. [a]D = —34° (etanolban). A kapott vegyületet 0,2 n metanolos nátrium4iidr-10 oxid-oldatban melegítjük (45 °C, 45 perc), majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízzel hígítjuk és ezután éterrel extraháljuk. A vizes fázist nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal 8 pH-ra beállítjuk és összesen 80 ml éterrel ismét extraháljuk. A 15 szerves extraktumokat egyesítjük, nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Az eljárással 0,168 g 5-cisz-13-transz-9a,l la,15S-trihidroxi-8,12-diizoprosztadiénsavat kapunk. [a]D = 37°,[a]36s =-120° (etanol). 20 Hasonló módon, a megfelelő 9-keton-származékokból kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő: 5-cisz-13-transz-9a-hidroxi-lla, 15S-bisztetrahidropiranil-oxi-8,12-diizoprosztadiénsav metilészter; [a]D = -71,5°. 25 5 -cisz-13-transz-9a-hidroxi-l la, 15S-biszdioxanü-oxi-8,12-diizoprosztadiénsav-metilészter; [a]D = —64°, 13 -transz -9a-hidroxi -11a,: 15S-bisztetra-hidropiraniloxi-8,12-diizoproszténsav-metilészter; [a]D = —39°, 13-transz-9a-hidroxi-lla, 15S-bisztetra-hidropiranil-30 oxi-8,12-diizoproszténsav-metilészter; [a]D = -42°, 13-transz-9a, 1 la,15S-trihidroxi-8,12-diizoproszténsav-metilészter, olaj, 13 - transz -9a, , 11 a, 15 S-trihidroxi-8,12-diizoproszténsav, olaj. 35 16. példa 0,6 g 5-cisz-13-transz-9|3-hidroxi-lla, 15S-biszdioxanil-oxi-8,12-diizoprosztadiénsavat tetrahidrofuránban 100 ml 0,25 n citromsawal 38 C°-on 8 óra 40 hosszat melegítjük. A szerves oldószert vákuumban, 40 °C alatti vízfürdő hőmérsékletén, eltávolítjuk. A vizes fázist összesen 50 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk és nátrium-szulfáton 45 szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot 20 g savval mosott, szilíkagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Az oszlopot etil-acetáttal eluálva 0,27 g 5-cisz-13-transz-9/3,lla,15S-trihidroxi-8,12-diizoprosztadiénsavat kapunk. [a]D = -65°, 50 [a]3 6s_ =. -184° (etanolban). Azonos eljárással, a megfelelő 11,15-biszdioxanilvagy bisztetrahidropiranil-éterből kiindulva a következő vegyületeket állítjuk elő; 55 13-transz-9j3,l la,15S-trihidroxi-8,12-diizoproszténsav; 13-transz-9/},lla,15S-trihidroxi-8,12-diizoproszténsav-metilészter; 5-cisz-13-transz-9ß,lla,15S-trihidroxi-8,12-diizo-60 prosztadiénsav-metilészter; [ajj, = -61° (etanolban), 5-cisz-Í3-transz-9j3,lla,15R-trihidroxi-8,12-diizoprosztadiénsav; 5-cisz-13-transz-lla,15S-dihidroxi-9-oxo-8,12-diizo-65 prosztadiénsav-metilészter; 10
