168381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8,12-diizoprosztánsav-származékok előállítására
17 168381 18 benzolból készítünk. A reakcióelegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a feleslegben levő karbodiimid elbontására 30 ml metanolban oldott 5,46 g oxálsavval kezeljük. Az elegyet további 45 percig keverjük, majd 500 ml éterrel és 500 ml vízzel hígítjuk. A csapadékot leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-és telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. A vizes fázisokat éterrel ismét extraháljuk és ezután az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szárazra párolva 1,4 g nyers 5 a-f o rmil - 2j3-hidroxi-4a-acetoxi-ciklopentil-l/3-ecetsav-yUaktont kapunk. 0,57 g nátrium-hidrid (80%-os, ásványolajban) és vízmentes i dimetoxietán szuszpenzióját 0 C°-ra hűtjük, majd dimetoxietánban 4,44 ml dimetil-(2-oxoheptü)-foszfonáttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tovább keverjük, melyhez erőteljes keverés közben dimetoxi-etánban oldott 1,4 g fenti aldehidet adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd 350 ml éter-metilén-klorid (5:1) eleggyel hígítjuk és a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. Az oldószer bepárlása után 0,5 g 5a-(3-oxo-okt-transz-l-en-lil) - 2/3 -hidroxi -4a -acetoxi-ciklopentil-1 /J-ecetsav-'y-laktont kapunk. (Xmax =228mju<-£ = 10.100). 95 ml éterben 0,07 mól cinkbór-hidridhez, keverés közben, 25 perc alatt 1,256 g fenti lakton és 10 ml dimetoxi-etán elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, a reagens feleslegét telített nátrium-klorid-oldat hozzáadásával elbontjuk és a cinkhidroxidot 2 n kénsav becsepegtetésével feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített ammónium-szulfátoldattal semlegesre mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 0,5 kg szilikagéllel töltött oszlopon adszorbeáltatjuk. Az oszlop ciklohexán-etilacetát (80:20) eleggyel történő eluálásával 0,62 g 5a-(3R-hidroxi-okt-transz-1 -en-1 -il)-2j3-hidroxi4a-acetoxi-ciklopentil-l|3-ecetsav-7-laktont kapunk. Ciklohexán-etilacetát (75:25) eleggyel eluálva 0,43 g 3"S-epimert kapunk. 5a-(3S-hidroxi-okt-transz-l-en-l-ii)-2/3-hidroxi-4aacetoxi -ciklopentil- 1/3-ecetsav -7 -lakton -4-ace tatot 15,5 ml metanolban 4,34 ml vizes 20%-os nátriumkarbonát-oldattal reagáltatunk, a reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 4,6 ml 2 n kénsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 óra után a szervetlen anyagoktól leszűrjük, majd a szűrletet a metanol eltávolítására vákuumban betöményítjük, telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk és négyszer 25 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot szárazra párolva 5a-(3S-hidroxiokt-transz-1 -en-1 -il)-2/3, 4a,-dihidroxi-ciklopentil-1/3-ecetsav-7-laktont kapunk; olvídáspont: 79—81 °C; [a]D = -36°. 10. példa 0,535 g 5a-(3R-hidroxi-okt-transz-l-en-l-il)-2/3-hidroxi-4a-acetoxi-ciklopentil-1 ß-ecetsav-7-laktont 7 ml dioxánban 0,4 mól tetraklórkinon és 7 ml dioxán elegyével reagáltatjuk. A reakcióelegyet 24 óra hosszat 50—55 C -on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és ezután 30 ml metilén-kloriddal hígítjuk. Az oldatot rövid, alumínium-oxiddal töltött oszlopon szűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra 5 párolva 0,38 g 5a-(3-oxo-okt-transz-l-en-1 -il)-2/3-hidroxi-4a-acetoxi-ciklopentil-l/3-ecetsav-7-laktont kapunk. (X,,,^ = 228 mß.£ =10.050). 11. példa 10 5a-[3S-(dioxa-l,4-niloxi)-okt-transz-l-il]-2/3-hidroxi-4a(dioxa-l,4-niloxi)-ciklopentil-l|3-ecetsav-7-laktont (4a, 3S-bisz-dioxanií-éter) 650 ml toluoíban —60 C°-ra hűlünk, melyhez nitrogénatmoszférában, 10 perc alatt, 440 ml toluoíban 0,5 mól diizobutil-15 alumínium-hidridet adunk és a reakcióelegyet 80 percig tovább keverjük. A reakcióelegyhez 150 ml toluoíban 2 mól izopropanolt adunk, 10 percig keverjük és ezután az elegyet 0—2 C°-ra felmelegedni hagyjuk. Vízmentes nátrium-szulfát Celite és 30 ml 20 víz hozzáadása után az oldatot leszűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra párolva 43,9 g 55a-(3S-dioxaniloxi-okt-transz-l-en-l-il)-2j3-hidroxi-4a-dioxaniloxi-ciklopentil-lj3-etanol-7-laktont kapunk. [a]o = —63°. Frissen szublimált 56,25 g kálium-terc-butoxid és 25 kalcium-hidridről desztillált dimetilszulfoxid elegyét nitrogén-atmoszférában és keverés közben 43,9 g előbbi laktol, 89 g trifenil-(4-karboxibutil)-foszfónium-bromid és vízmentes dimetil-szulfoxid elegyéhez adjuk, miközben a hőmérsékletet jeges-vizes hűtéssel 30 20 °C alatt tartjuk. A sötétvörös oldatot 12 óra hosszat szobahőmérsékleten tovább keverjük, majd keverés és hűtés közben, 5—10 C°-on, 750 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist részletekben, összesen 4 1 éterrel extraháljuk, míg az összes trifenil-foszfinoxi-35 dot el nem távolítjuk, majd az egyesített szerves fázisokat 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal ismét extraháljuk. Az egyesített vizes oldatok pH értékét 120 ml 4 n kénsawal és telített nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal 4,5-4,7 pH-ra beállítjuk és 40 éter-pentán (1:1) eleggyel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített ammónium-szulfát-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer ledesztillálásával 46 g 5-cisz-13-transz-9/3-hidroxi-11 a, 15 S -b isz-dioxaniloxi-8,12-diizoprosztadiénsavat 45 kapunk. [a]D =-97°. 12. példa 4,6 g 5-cisz-13-transz-9j3-hidroxi-lla-15S-bisz-dioxaniloxi-8,12-diizo-prosztadiénsavat 200 ml izopro-50 panolban atmoszférikus nyomáson és külső hűtéssel, -12 C°-on 1,15 g 5%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A reakcióelegyet 1,1 ekvivalens felvétele után a katalizátorról leszűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az eljárással 55 4,55 g 13-transz-9/3-hidroxi-lla, 15S-bisz-dioxaniloxi-8,12-diizoproszténsavat kapunk, mely 5—6% 9/3-hidro x i -1 la-15 S-bisz-dioxaniloxi-8,12-düzoprosztánsavat tartalmaz. [a]D = -38°. 60 13. példa 2,2 g 5-cisz-13-transz-9/3-hidroxi-lla-15S-bisz-dioxanil-oxi-8,12-diizoprosztadiénsavat szobahőmérsékleten, éterben, 1,3 ekvivalens diazometán éteres oldatával reagáltatunk. A reakcióelegyet 3 óra után 65 vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot rövid, 9
