168381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8,12-diizoprosztánsav-származékok előállítására

15 168381 16 gítjük. A lehűtött oldathoz 4 ml benzol 2,8 g dihidropirán és 13 mg p-toluol-szulfonsav elegyét adjuk és 6 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A benzolos reakdóelegyet 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel semlegesre mossuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a kapott 3,9 g nyers terméket 100 g szilikagéllel töltött oszlopon adszorbeáltatjuk.-Az oszlopot ciklohexán-etilacetát-piridin (80 : 20 : 0,1) eleggyel eluálva a 2,85 g 5a{3S-tetrahidropiranil-oxi-okt-transz-l-en-l-il)-20-hidroxi-4a-tetrahidropiranil-oxi-ciklopentil-l/3-ecetsav-7-laktont, mint olajos terméket kapjuk; [a]D

= -86°. Hasonló módon az éterezéshez l,4diox-2-én-t alkalmazva az olajos 5a-(3S-dioxan-l,4-iloxi-okttransz-1 -en-1 -il)-2|3 hidroxi-4a-(dioxan-1,4-iloxi)-ciklopentü-lj3-ecetsav-7-laktont kapjuk, [U]D = —11°. 2,2 g fenti bisz-tetrahidropiranil-éter és 38 vízmentes toluol oldatát nitrogén-atmoszférában —60 C°-ra hűtjük, melyhez keverés közben, 10 perc alatt 22 ml 0,5 mólos düzobutíl-alumínium-hidrid-oldatot adunk. A reakdóelegyet további 30 percig —60 C°-on keverjük, majd 7,5 ml 2 mólos izopropanol toluolos oldatot adunk hozzá. 10 perc után a reakcióelegyet 0—2 C°-ra melegítjük, 1,5 ml vizet, 5 g nátrium-szulfátot és 7 g Celitet adunk hozzá és szűrjük. A szűrletet vákuumban szárazra párolva a 2,15 g 5 a -(3S - tetra -hidropiranil - oxi - okt -1 -transz-en-1 -il)-2-tetrahidropiranü-oxi-okt-l-transz-en-l-il)-20-hidroxi-4atetra -hidropiranil - oxi- ciklopentil - lß-etanol-y-laktont, mint olajos terméket kapjuk; [a]o = -75°. 0,9 g 80%-os nátrium-hidrid szuszpenzióját 25 ml dimetil-szulfoxidban keverés közben és nitrogénatmoszférában, 60 C°-on a hidrogén-fejlődés megszűnéséig melegítjük. A reakcióelegyet keverés közben 5-10 C°ra hűtjük, 25 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban 6,65 g trifenil-(4-karboxibutil)-foszfóniumbromidot adunk hozzá, majd az ilid-vegyület sötét narancsvörös oldatát 10 ml dimetil-szulfoxidban 2,15 g fenti laktollal reagáltatjuk. A reakcióelegyet további 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd külső hűtéssel, keverés közben, 60 ml vízzel, 5—10 C között, hígítjuk. A vizes fázist éterrel addig extraháljuk, míg az összes trifenil-foszfinoxidot el nem távolítottuk. Az egyesített szerves oldószereket 5%-os nátriumüdrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, majd az egyesített vizes oldatokat 4 n kénsawal 4,5-4,7 pH-ra beálllítjuk. A pH beállításra telített nátriumdihidrogén-foszfát-oldatot is alkalmazunk. A vizes oldatot éter-pentán (1:1) eleggyel extraháljuk, a szerves fázist telített ammóniumszulfát-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban szárazra párolva 2,25 g 5-cisz-13-transz-9/J-hidroxi-1 la,l 5S-bisz-tetra-hidropiranil-oxi-prosztadiénsavat, mint olajos terméket kapjuk; [a]D

= -101°. 2,24 g előbbi vegyületet 50 ml acetonban -20 C°-ra hűtjük és 4 ml Jones-reagenssel reagáltatjuk, melyet 61 ml tömény kénsavból, 70 g krómsavanhidridből és 500 ml vízből készítünk. A reakcióelegyet —10 °C és —12 °C közötti hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 150 ml benzollal hígítjuk és telített ammónium-szulfát-oldattal semlegesre mossuk. Az oldatot nátrium-szulfát-oldaton szárítva és vákuumban szárazra párolva olajos 5-dsz-13-transz-lla-15S-bisz-tetra-hidropiranil-oxi-9-oxo-8,12-diizo-prosztadiénsavat. A vegyületet 80 ml acetonban 80 ml 0,1 n oxálsawal kezeljük és a reakcióelegyet 6 óra hosszat 5 36-38 C°-on melegítjük. Az acetont 38-40 C°-os vízfürdő hőmérsékletén vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot éterrel többször extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, telített ammónium-szulfátoldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton 10 szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 70 g savval mosott szilikagéllel töltött oszlopon adszorbeáltatjuk és ciklohexán-etilacetát eleggyel eluáljuk. A 25—75 frakdókból az oldószer vákuumban történő eltávolítása után 0,91 g olajos 5-cisz-13-15 transz-lla 15S-dihidroxi-9-oxo-8,12-diizo-proszta-dién-savat [8,12-diizo-PGE2

; ent-PG(Ej3/3)

2

] kapunk; [a]D

= +33,2°, [a]

36

s = +323° (C = 1%, etanol). 8.példa 20 3R-hidroxi 5a-(okt-l-transz-en-l-ü)-2ß-hidroxi-4a(p-fenil-benzoiloxi)-ciklopentil-lß-ecetsav-7-laktonbol (olvadáspont: 141-142 rf

C, [a]

D

= -152°) (kevésbé poláris epimer) kiindulva és azonos eljárást követve állítjuk elő a következő vegyületeket: 25 a) 5a-(3R-hidroxi-okt-l-transz-en-l-il)-2j3,4a-di-hidroxi-ciklopentil-lj3-ecetsav-7i

-lakton; olvadáspont: 78-79 °C;[a]D

=-57°; b) 5od-(3R-tetrahidropiranil-oxi-okt-l-transz-en-lil)-2ß-hidroxi4a-tetrahidropiranilQxi-ciklopentil-l|3-30 ecetsav-7-lakton; olaj; [afo = -3,5°; és a megfelelő 4a,3"R-bisz-dioxa-l,4-nil-éter; olaj; [a]D

=-12.°; c) 5a-(3R-tetrahidropiranil-oxi-okt-1 -transz-en-1-il)-2j3-hidroxi4a-tetraThidropiranil-oxi-ciklopentil-l|3-35 etanol-7-lakton; olaj; [a]o = -3,5°, d) 5-cisz-13-transz-9/3-hidroxi-lla. 15R-tetrahidropiranil-oxi-8,12-diizo-prosztadiénsav olaj, (IR-spektrum: 1704 cm-1

-nél -COOH sáv) e) 5-cisz-13-transz-lla, 15R-tetrahidropiraniloxi-9-40 oxo-8,12-diizo-prosztadiénsav olaj, (IR-spektrum: 1744 cm"-1

-nél keto-sáv), f) 5-cisz-13-transz-lla, 15R-dihidroxi-9-oxo-8,12-diizo-prosztádiénsav [8,12-diizo-15-epi PGE2

;

olaj; [a]D

= +22°. [a]

D

= +22°,

[a]365

= +270° (C = 45 0,3%, etanol). 9. példa 5,6 g 5a-metoximetil-2j3-hidroxi-4a-acetoxi-ciklopentil-l|3-ecetsav-7-lakton és 85 ml vízmentes metilén-50 klorid elegyéhez - 70 C°-ra lehűtve, 10 perc alatt, 6,6 ml bórtribromid metilén-kloridos oldatát adjuk. 5 perc után a reakdóelegyet 0—2 C°-ra melegítjük, 90 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 50 ml piridin és 200 g jeges víz elegyébe öntjük. A szerves 55 fázist elválasztjuk, vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot hexán-éter elegyből átkristályosítva 4,5 g 5a-hidroximetil-2j3-hidroxi-4a-acetoxi-ciklopentil-lj3-ecetsav-7-laktont kapunk; olvadáspont: 165—166,5 C°; [O]D = 60 +46,5°. A vegyületet 25% dimetil-szulfoxidot tartalmazó 100 ml benzolban 12,48 g diciklohexil-karbodiimiddel és 19,25 ml piridin-trifluoracetát-oldattal reagáltatunk, melyet 2 ml piridinből, 1 ml trifluorecet'65 savból és 25 ml 25% dimetil-szulfoxidot tartalmazó 8