168381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8,12-diizoprosztánsav-származékok előállítására
13 168381 14 reakcióelegyet jeges vízre öntve, és az előbbiekben megadott módon feldolgozva 25,84 g 5a-metoximetil-2ß -hi dr o x i -4 ß -(p -toluolszulfoniloxi)-ciklopentil-10-ecetsav-7-laktont kapunk; olvadáspont: 102—103 °C. 25,8 g előbbi észter, 170 g ömlesztett káliumacetát, 127 ml ecetsav és 200 ml dimetilformamid elegyét nitrogén-atmoszférában keverve, 1,5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 700 ml vízzel hígítjuk és metilénkloriddal többször extraháljuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket 200 ml 2,5%-os metanolos kálium-hidroxid-oldatban oldjuk és 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, 25 ml 4 n kénsavat adunk hozzá és 3 óra hosszat állni hagyjuk. A kicsapódott sókat ezután leszűrjük, a szűrletet vákuumban 80 ml-re betöményítjük, vízzel tágítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist semlegesre mossuk, kis térfogatra bepároljuk és a maradékot 500 g szilikagéllel töltött oszlopon adszorbeáltatjuk. Az 5. példa eljárása szerint metilén-kloriddal eluálva 3,04 g 5a-metoximetil-2ß-hidroxi-ciklopent-3-enil-lß-ecetsav-7-laktont és 11,02 g 5a-metoximetil-2j3,4a-dihidroxiciklopentil-lj3-ecetsav-7-laktont kapunk. Ez utóbbi vegyületből 9,3 g-ot piridinben 16,35 g (1,5 ekvivalens) p-fenil-benzoil-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet két napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 200 ml jeges vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves réteget 2 n kénsawal, vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és végül vízzel teljesen semlegesre mossuk. Az oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot hexán-éter elegyből átkristályosítva 17,7 g 5a-metoximetil-2/3-hidroxi-4a(p-fenil-benzil-oxi)-ciklopentil-10-ecetsav-j3-laktont kapunk; olvadáspont: 81—82 °C; [a]D = —76,5°. A kapott vegyülethez 350 ml metilén-kloridot adunk, az elegyet -50 C°-ra lehűtjük és keverés közben 80 ml metilén-kloridban 36 g bórtribromiddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 15 percig 0 C°-on keverjük, majd feleslegben alkalmazott 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist metilén-kloriddal ismét extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos oldatokat 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel teljesen semlegesre mossuk. Az oldatot vákuumban bepárolva 13,2 g 5a-hidroxi-metil-2/J-hidroxi-4a(p - fenil-benzoil - oxi) - ciklopentil - l|3-ecetsav-7-laktont kapunk; olvadáspont: 145-146 °C; [a]D = -30,5°. 7« példa 28 g vízmentes piridin és 460 ml metilén-klorid oldatát keverés közben, 5 C°-ra hűtjük, 18 g krómsavanhidridet adunk hozzá és a kapott sötétvörös oldatot 15 percig 18-20 C°-on keverjük. Az oldathoz egyszerre, metilén-kloridban 10,56 g 5a-hidroximetil-2/3-hidroxi-4a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopentil-l /J-ecetsav-7-laktont adunk, és 15 percig erőteljesen keverjük. Az oldószeres fázist dekantálással a szervetlen anyagoktól elválasztjuk, metilén-kloriddal és benzollal mossuk és a szerves fázisokat egyesítjük. Az oldatot vákuumban bepárolva 9,3 g 5a-formil-20-hidroxi-4a-(p-fenil-benzoil-oxi)-' ciklopentil -1/3 - ecetsav -7 -laktont kapunk; olvadáspont: 148-149 °C. 150 ml benzol és 1,2 g 80%-os nátrium-hidrid ásványolajos szuszpenzió elegyéhez keverés közben, lassan, 50 ml benzol és 8,84 g dimetil-(2-oxoheptil)foszfonát elegyét adjuk. A hidrogén-fejlődés megszű-5 nése után a kapott foszfonát-nátrium szuszpenziójához erős keverés közben, az előbbiek szerint előállított 9,3 g 7-lakton benzolos oldatát adjuk. A reakcióelegyhez 20 perc után telített nátrium-dihidrbgénfoszfát-oldatot adunk, a szerves fázist elválasztjuk és 10 kétszer 10%-os nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal mossuk. Mindegyik vizes mosóoldatot benzollal ismét extraháljuk és a benzolos fázist az eredeti szerves fázisokkal egyesítjük. Az oldatot vákuumban bepárolva és a maradékot éterből átkristályosítva 8,3 g 15 5 a - ( 3 -oxo-okt-transz-1 -en-1 -il)-2|3-hidroxi-4a-(p-fenilbenzoil-oxi)-ciklopentil-l (3-ecetsav-7-laktont kapunk; olvadáspont: 112-113 °C; [a]D = -196° [a]365 = -928° (kloroform). A kapott vegyületet 150 ml vízmentes dimetoxi-20 etánban erőteljes keverés közben, 25 perc alatt, 0,07 mól cinkbórhidrid és 630 ml éter elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd a reagens feleslegét vízzel kirázott éter és telített nátrium-klorid-oldat óvatos hozzáadásával elbontjuk. A cinkhidr-25 oxid csapadékot 2 n kénsav hozzáadásával feloldjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, előbb 2 n kénsavval, majd ezután vízzel semlegesre mossuk. Mindegyik vizes mosóoldatot éterrel ismét extraháljuk és az éteres oldatokat az eredeti szerves fázissal egyesítjük, 30 és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva és a maradékot izopropiléterből átkristályosítva 3,1 g 5a-(3R-hidroxi-okt-transz-l-en-l-ii)-2j3 hidroxi-4a-(p-fenil-benzoü-oxil) ciklopentil-10-ecetsav-7-laktont kapunk, (kevésbé poláris epimer); 35 olvadáspont: 141-142 °C; [a]D = -152°. Az anyalúgot vákuumban szárazra párolva, a kapott 4,85 g maradékot 2 kg szilikagéllel töltött oszlopon adszorbeáltatjuk. Az oszlopot etiléter-40 izopropil-éter (1:1) eleggyel eluáljuk, így 0,55 g kevésbé poláris epimert kapunk. Az oszlopot etiléter-izopropil-éter (55:45) eleggyel ismét eluálva 3,24 g 5a-(3S-hidroxi-okt-transz-l-enl-il)-2ß-hidroxi-4a-(p-fenil-benzoil-oxi)-ciklopentil-lj3-45 ecetsav-7-laktont kapunk (sokkal polárisabb epimer); olvadáspont: 90-91 °C; [a]D = -154°. Ezt a vegyületet (3,01 g) 50 ml metanolban, 14,5 ml 20%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal visszafolyatás közben, 1 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet 50 szobahőmérsékletre hűtjük, 16 ml 2 n kénsavat adunk hozzá és 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A kicsapódott sót leszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A vizes maradékot etilacetáttal hígítjuk és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 55 ötször 25 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az etilacetátos oldatokat egyesítjük, a p-fenilbenzoesav eltávolítása céljából előbb telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az 60 etilacetátos oldatot vákuumban szárazra párolva 1,8 g 5a-(3S-hidroxi-okt-transz-1 -en-1 -il)-2|3, 4a-dihidroxicikTopentil-7-laktont kapunk; olvadáspont: 79-81 U C; [ab=-36°. Ezt a vegyületet 60 ml benzolban visszafolyatás 65 közben, a vizes azeotrop elegy eltávolításával, mele-7
