168381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8,12-diizoprosztánsav-származékok előállítására
9 168381 10 ILA 15S—ol-származék elválasztását a 15R—olszármazéktól kromatográfiával, előnyösen oszlopkromatográfiával vagy frakcionált kristályosítással végezzük. 12. Az elkülönített izomerek ismert lefolytatott 5 elszappanosításával a XX. általános képletű vegyületeket állítjuk elő, mely képletben az R7 és R 8 egyikének jelentése hidroxil-csoport, míg a másik hidrogénatom, n, Rs és R 6 jelentése megegyezik az előbbiekkel. 10 13. A XX. általános képletű vegyületek 11- és 15-hidroxil-csoportjának éterezésével XXI. általános . képletű vegyületeket állítunk elő, mely képletben Y és az R17 és R18 csoportok egyikének jelentése az előb- 15 biekben meghatározott ismert védőcsoport, a másik hidrogénatom és n jelentése a fenti. Az éterezési reakciót előnyösen egy 5. általános képletű vegyülettel, mely képletben 20 W jelentése —O— vagy —CH2 — csoport, katalitikus mennyiségű sav, például foszforil-klorid, p-toluolszulfonsav vagy benzol-szulfonsav jelenlétében. 14. A keletkezett XXI. általános képletű vegyüle- 25 tek redukciójával III. általános képletű vegyületeket kapunk, mely képletben Y, R17 és Rig jelentése megegyezik az előbbiekkel. A redukciót diizobutil-alumínium-hidriddel vagy 30 nátrium -bisz -(2 -metoxietoxi) -alumínium -hidriddel, inert oldószerben, például toluolban, n-heptánban, n-hexánban vagy benzolban vagy ezek keverékében, —30 °C alatti hőmérsékleten folytatjuk le. 15. A ül. általános képletű vegyületek tetszés 35 szerinti étereibontási reakciójával szabad 11- és 15-hidroxilcsoporttal rendelkező vegyületeket kapunk. Az étereibontási reakciót enyhe savas hidrolízissel, vízzel elegyedő oldószerben, mono- vagy polikarbonsav oldatával folytatjuk le. 40 Az előbbi intermedierek közé tartoznak például a következő vegyületek: a) A XXII. általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése hidrogénatom vagy alifás rövidszénláncú 45 acilcsoport és R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy helyettesített vagy nem helyettesített aralkilcsoport.* b) A XXIII. általános képletű vegyületek, ahol Q jelentése alifás rövidszénláncú acilcsoport és 50 R9 jelentése hidroximetil- vagy formilcsoport vagy a -CH2 OR általános képletű csoport, melyben R jelentése megegyezik az előbbiekkel. A XXIII. általános képletben a Q acilcsoport aroil- 55 vagy egy —S02R a általános képletű csoport is lehet, mely képletben Ra jelentése megegyezik az előbbiekkel. c) A XXIV. általános képletű vegyületek, ahol R5 , R 6 , és n jelentése megegyezik az előbbiekkel, 60 Y' jelentése hidroxil- vagy aroilcsoport, vagy az előbbiekben mejjhatározott ismert védőcsoport, R27 és R 2 8 csoportok egyikének jelentése hidroxilvagy aroilcsoport, vagy az előbbiekben 65 meghatározott védőcsoport, míg a másik hidrogénatom, vagy az R27 és R28 együttesen oxocsoportot képez. Az I. általános képletű vegyületek orálisan, parenterálisan vagy intravénásán, rektális szuppozitóriumként vagy inhalációval adagolhatok, fgy például a vegyületek intravénás infúzióval steril izotóniás sóoldat formájában, 0,01-10, előnyösen 0,05-1 Mg/testsúly kg/perc sebességgel adagolhatok. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati készítményekké alakíthatók, melyek a találmány szerinti I. általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy vivőanyagokkal tartalmazzák. A készítményeket a szokásos módon, például tabletták, kapszulák, pirulák, szuppozitóriumok, vagy folyadékok, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában állíthatjuk elő. Hordozó- vagy higítóanyagként alkalmazható például a víz, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol és a koleszterin. A találmányt a következő példák szemléltetik. 1. példa 1500 ml éterben 88,5 g dl-5-benziloximetil-ciklopent-2-enil-4-hidroxi-l-ecetsavat oldunk, melyhez lassan 500 ml éterben oldott dehidroabietilamint (92,4 g) adagolunk. A csapadékot szűrjük és a kapott 140 g anyagot ([a]^e0H = +19°)" 20 ml/g mennyiségű benzolból átkristályosítjuk és így 54 g sót kapunk; [OÍ\D= +13° (metanol). Egymást követően 50 ml/g mennyiségű benzolból, 2 óra hosszat, szobahőmérsékleten, kétszer átkristályosítva 42 g l-5a-benziloxi-metil-4/J-hidroxi-ciklopent-2-enil-l|3-ecetsav dehidroabietilamin sót kapunk; [a]o = +10° (metanol). Az előbbi só szuszpenzióját 2:1 éter-víz elegyben 1,2 ekvivalens 5%-os kálium-hidroxid-oldattal kezeljük és éterrel extraháljuk. A vizes réteget 8 n kénsawal, 1,5 pH-ra beállítjuk, ammónium-szulfáttal telítjük és kloroformmal extraháljuk. Az oldószerből elkülönítve tiszta ^5a-benzü-oximetil-4j3-hidroxi-ciklopent-2-enil-lßecetsavat kapunk; [a]o= —26,5°, M 365; = -78° (CHCI3) és [o]D = -5,4°, [a]3 65°= = —13° (metanol). Az első benzolos átkristályosítás anyalúgját éterrel hígítjuk és a kapott 5:4 arányú benzol-éter elegyet 3 óra hosszat 5 C°-on tartjuk. A csapadékot ezután szűrjük és a kapott 48 g anyagot ([O]D = +27°; metanol) benzol-éter elegyből (lg sóra 20 ml benzol és 40 ml éter) átkristályosítjuk. Az eljárással 44 g d-5/3-benzil-oxi-metil4a-hidroxi-ciklopent-2-enil-laecetsav dehidroabietilamin sót kapunk; [a]rj = = +28,8° (metanol). 2. példa 300 ml víz és 28 g 5a-metoxi-metil-4|3-hidroxiciklopent-2-enil-lß-ecetsav L-efedrin sónak oldatát keverés közben, 83,2 g kálium-jodiddal és 25,44 g jóddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 24 óra után kloroformmal alaposan extraháljuk, majd a szerves fázist nátrium-kloriddal telített, 25%-os nátriumtio-szulfát-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután vákuumban szárazra pároljuk és az 5a-metoximetil-2|34j3-dihidroxi-3-a-jódciklopentil-l|3-5
