168381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8,12-diizoprosztánsav-származékok előállítására
168381 8 mázott reakciókörülmények megválasztásával, szelektív módon is elvégezhetjük így a kapott vegyületekben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport. így például a láncvégi csoport elszappanosítása nem megy végbe, ha alkálifém-karbonátot vagy -hidrokarbonátot vízmentes metanolban alkalmazunk. A III. általános képletű vegyületeket többlépcsős eljárással, kiindulási anyagként tiszta, optikailag aktív XI. általános képletű vegyületeket alkalmazva állítjuk elő, mely képletben R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport vagy nem helyettesített, vagy helyettesített aralkilcsoport, előnyösen benzil- vagy p-metoxibenzil-csoport és Q jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alifás acilcsoport. A XI. általános képletű vegyületeket I. általános képletű vegyületekből, mely képletben R jelentése megegyezik az előbbiekkel, állítjuk elő. Ezek a vegyületek a két optikai antipód, a balra forgató és jobbra forgató módosulat keverékei. Előállításukat Corey és munkatársai: [J. Am. Chem. Soc. 91, 5675. (1969); 93, 1489. (1971); 93, 1491.(1971); 93,4326. (1971)] írják le, bár a természetben előforduló prosztaglandinok totál szintézisére csak a 2. képletű jobbra forgató antipódot alkalmazzák. A III. általános képletű vegyületek előállításának többlépcsős szintézisét a következő módon folytatjuk le: l.egy XI. általános képletű vegyület alkáli- vagy alkáliföldfémmel, vagy egy optikailag aktív bázissal képezett sóját kálium-trijodid vizes oldatával reagáltatva egy XII. általános képletű vegyületet kapunk, mely képletben R és Q jelentése megegyezik az előbbiekkel; 2. a kapott XII. általános képletű vegyület dehalogénezésével egy XIII. általános képletű vegyületet állítunk elő, mely képletben R és Q jelentése megegyezik az előbbiekkel. Amennyiben Q jelentése hidrogénatom, a dehalogénezést előnyösen redukálószerrel, például benzolban tributilónhidriddel, vagy króm(II)-acetáttal tioetanol és dimetil-szulfoxid elegyében folytatjuk le.Amenynyiben Q jelentése acilcsoport, úgy a dehalogénezést előnyösen nátrium-ciano-bórhidriddel hexametil-foszforsav-triamidban folytatjuk le; 3. a kapott XIII. általános képletű vegyületet, elszappanosítás után — amennyiben Q jelentése acilcsoport - egy RaSŰ2X általános képletű halogeniddel, mely képletben X jelentése halogénatom és Ra jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy adott esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, reagáltatjuk és így egy XIV. általános képletű vegyületet kapunk, mely képletben Ra és R jelentése megegyezik az előbbiekkel. A reakciót bázis, előnyösen piridin, alkil-piridin, vagy trialkil-amin jelenlétében folytatjuk le; 4. a kapott XIV. általános képletű vegyületet egy rövidszénláncú alifás karbonsavsójával reagáltatjuk és így egy XV. általános képletű vegyületet állítunk elő, mely képletben R acü jelentése megegyezik az előbbiekkel és rövidszénláncú acilcsoportot jelent. Az alkalmazott karbonsav előnyösen a hangyasav, ecetsav vagy propionsav, és a reakciót előnyösen oldószerben, például vízben, dimetil-szulfoxídban, dimetil-formamidban, 5 hexametil-foszforsav-triamidban, acetonban vagy 2-butanonban, vagy ezek keverékeiben folytatjuk le. A reakcióban kis mennyiségben keletkező A3 -laktont frakcionált kristályosítással vagy oszlopkromatográfiával könnyen elválaszthatjuk. 10 5. Az így előállított XV. általános képletű vegyület elszappanosításával egy 4-ol-vegyületet kapunk. 6. A kapott 4-ol-vegyületet egy aromás karbonsavval észterezzük. Az észterezést előnyösen p-fenilbenzoil-kloriddal piridinben folytatjuk le. Az észtere-15 zést azért előnyösen egy aroilcsoporttal — az általános képletekben Aroil — végezni, mert az ilyen csoport jelenléte megkönnyíti az ezt követő aldehiddé történő oxidációt, és sokkal könnyebben kristályosítható terméket eredményez. 20 7. Az így előállított vegyület étercsoportjának elbontásával egy XVI. általános képletű vegyületet kapunk. Az étercsoport elbontását előnyösen BBr3 , BC13 ,_ (CfiHshc* C104 ~, vagy (C6 H 5 ) 3 C + . BF 4 képletű vegyületek alkalmazásá-25 val^ megfelélő oldószerben, például metilén-kloridban, a benziléterek reduktív hasítását hidrogénnel, platinaoxid vagy palládium-csontszén katalizátor jelenlétében folytatjuk le. 8. A kapott XVI. általános képletű vegyület 30 oxidálásával egy XVII. általános képletű vegyületet' kapunk. Az oxidációt például dimetil-szulfoxidban egy karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid alkalmazásával, megfelelő protonálószer, például ortofoszforsav vagy piridin-trifluor-acetát jelenlétében, 35 vagy amennyiben szükséges, módosított Collins-reagenssel [Ratcliffe és Rodehorst: J. Org. Chem. 35, 4000. (1970)] folytatjuk le. 9. A kapott XVII általános képletű aldehid és egy XVIII. általános képletű vegyület alkáli- vagy alkáli-40 földfém-sójának reakciójával, mely képletben Rs , R 6 és n jelentése megegyezik az előbbiekkel. Rb rövidszénláncú alkilcsoport egy XIX. általános képletű transz-enont állítunk elő, mely képletben 45 Rs , R 6 és n jelentése megegyezik az előbbiekkel. A reakciót oldószerben, előnyösen vízmentes dimetoxietánban, tetrahidrofuránban vagy benzolban, vagy ezek keverékében folytatjuk le, és az oldószerben a XVm. általános képletű vegyületek alkáli- vagy 50 alkáliföldfém-sóját szuszpenzió formájában alkalmazzuk. A XVIII. általános képletű vegyületeket egy 3. általános képletű foszfonát, mely képletben Rb és R6 jelentése megegyezik az előbbiekkel, és egy 4. általános képletű észter, mely képletben 55 Rbj R s és n jelentése megegyezik az-előbbiekkel, reakciójával Cqrey és Kwiatkowski: J. Am. Chem. Soc. 88, 5654. (1966) módszere szerint állítjuk elő. 10. A keletkezett XIX általános képletű vegyületek 15-oxo-csoportjának redukciójával XlX/a és 60 XIX/b általános képletű 15S- és 15R-ol-származékok keverékét kapjuk. A redukciót előnyösen megfelelő oldószerben, például acetonban, éterben, dimetoxietánban, dioxánban vagy benzolban, vagy ezek keverékében, nátrium-, lítium- vagy cinkbórhidrid 65 alkalmazásával folytatjuk le. 4
