168381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8,12-diizoprosztánsav-származékok előállítására
168381 5 6 V általános képletű vegyületet, mely képletben •—i, Rí, R4, R 5 , R*, n, Y, R17 ésRig jelentése a fent megadott, a 11- és 15-helyzetű éterkötésen hidrolizáljuk, vagy c) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R2 és R 3 közül az egyik hidroxilcsoport, a másik és Z hidrogénatom, és i—i, Rt , R 4 , R 5 , R 6 , R7 , R 8 és n jelentése a fent megadott, egy IV általános képletű vegyületet, ahol Y, Ri7 és R18 *—1, RÍ , R4, R5 , R 6 , és n a fent megadott, oxidálunk, a kapott V általános képletű vegyületet, melyben Y, R17 R 18 , R,, R 4 , R 5 , Re,'—'» és n a fent mega 9-helyzetben redukáljuk, és a keletkezett VI és VII általános képletű 9a- és 90-ol-származék keveréket, mely képletben «—k, Rí, R4, Rs, R 6 és n Y, Ri7 és R 18 a fent megadott, szétválasztjuk és a 11- és 15-helyzetű éterkötést hidrolizáljuk, vagy d) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R2 és Z jelentése hidrogénatom és R 3 jelentése hidroxilcsoport, vagy R3 és Z kémiai kötést alkot, és R2 hidrogénatom, 1— ~\, Rx , R4, R s , R 6 , R7 , R 8 és n jelentése pedig a fent megadott, egy IV általános képletű vegyületet, mely képletben 1 1, Rí, R4 , R s , R 6 , n, Y, R 17 és Ri 8 jelentése az előbbiekben megadott vagy ennek hidrogénezett származékát, valamely Ra S0 2 X általános képletű vegyülettel, mely képletben Ra jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy adott esetben szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport és X jelentése halogénatom, reagáltatjuk, a keletkezett VIII általános képletű vegyületet, mely képletben 1—1, Ra, RÍ , R4, R5 , R 6 , n, Y, Ri7 és R 18 jelentése a fent megadott, valamely rövidszénláncú alkán karbonsav-sóval reagáltatjuk, a keletkezett IX és X általános képletű vegyületek keverékét, mely képletekben 1 1, Rj, R4, Rs , R 6 , n, Y, R17 és RX8 jelentése a fent megadott, és Acil jelentése rövidszénláncú alkanoilcsoport a 11- és 15-helyzetben kívánt esetben elszappanosítjuk, az éter-kötést megbontjuk és a keveréket szétválasztjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad savat sóvá alakítunk, vagy észterezünk és/vagy egy keletkezett észtert hidrolizálunk. Azok a célvegyületek, melyekben Rj jelentése hidrogénatom, észterezhetők vagy gyógyászatilag elfogadható bázissal reagáltathatok, így az előállított vegyületekben az Rí jelentése 1—10 szénatomos alkilcsoport, illetőleg a gyógyászatilag elfogadható bázis kationja lesz. A vegyületek, melyekben Rí jelentése 1—10 szénatomos alkilcsoport, hidrolizálhatók, így olyan vegyületeket kapunk, melyekben R1 jelentése hidrogénatom. Az ismert védőcsoportok, vagyis az étercsoportok, enyhe reakciókörülmények között, például savas hidrolízissel, hidroxilcsoportokká alakíthatók. A III. általános képletű vegyületekben a hullámvonalas kapcsolat ( |) azt jelzi, hogy a hidroxilcsoport a-konfigurációjú (vagyis a gyűrű síkja alatt,) vagy 0-konfigurációjú (vagyis a gyűrű síkja fölött helyezkedik el). A Wittig-reakciót 1 mól laktolra számítva legalább 1 mól, előnyösen 2-10 mól Wittig-reagenssel folytatjuk le. A reakciót általában szerves oldószerben, például 5 éterben, benzolban, toluolban, hexánban, dimetilszulfoxidban, tetrahidrofuránban, metüén-kloridban vagy kloroformban, előnyösen bázis, például nátrium-hidrid és kálium-terc-butoxid jelenlétében, 0 °C és a forráspont közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 szobahőmérsékleten vagy az alatt folytatjuk le. A reakció a hőmérséklettől, a koncentrációtól és a Wittig-reagenstől függően néhány órától több napig terjedő idő alatt megy végbe. A „Wittig-reagens" magába foglalja az 15 [(Aril)3 =P + - CH 2 - CH 2 - R 4 - COOR! ] Haláltalános képletű vegyületekből származó reagenseket, ahol R, és R4 jelentése megegyezik az előbbiekkel. Ezen 20 reagensek előállítását Tripett: Quart. Rev. XVII. 4, 406. (1963) írja le. Az 5-helyzetű cisz-kettőskötés palládium-csontszén alkalmazásával —20 °C és —10 C C közötti hőmérsékleten szelektív módon redukálható anélkül, 25 hogy a 13,14-helyzetű kettőskötés reagálna. Az éterkötés hasítását enyhe savas hidrolízissel, például mono- vagy poli-karbonsavval, mint hangyasawal, ecetsavval, oxálsawal, citromsavval és borkősawal, valamilyen oldószerben, például vízben, acetonban, 30 tetrahidrofuránban, dimetoxietánban vagy rövidszénláncú alifás alkoholban folytatjuk le. Előnyösen 0,1—0,25 n poli-karbonsavat, például oxálsavat vagy citromsavat alkalmazunk alacsony forráspontú oldószerrel együtt, mely vízzel elegyíthető és a reakció 35 befejezése után vákuumban könnyen eltávolítható. A 9-hidroxilcsoport oxidálását oxocsoporttá például Jones-reagenssel folytatjuk le. A ketocsoport ezt követő 9-helyzetű redukcióját 9a-hidroxi- és 90-hidroxi-11-éterek keverékeivé, például nátrium-40 hidriddel, lítium-hidriddel vagy cinkbór-hidriddel végezzük. A 9a-hidroxi- és 9/J-hidroxi-11 -éterek egymástól és/vagy a szabad 11,15-dioltól történő elválasztását, például kromatográfiás technikával, előnyösen oszlop-45 kromatográfiával végezzük. A szulfonsav-halogenid reakcióját megfelelő bázis, például piridin, kollidin vagy trialkilamin jelenlétében folytatjuk le. Az ezt követő nukleofil szubsztitúciós reakciót egy karbonsav-sóval, ennek megfelelően han-50 gyasav-, ecetsav- vagy propionsav-sóval, oldószerben, például vízben, dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban, acetonban vagy 2-butanonban, vagy ezek keverékeiben, szabad sav jelenlétében vagy anélkül, folytatjuk le. 55 A reakciófolyamat következő lépéseit: az elszappanosítási, éterkötés elbontását és a keverékek elválasztását egyes komponensekké, a szokásos módon végezzük. Az elszappanosítást alkáliával alifás alkoholban, előnyösen alacsony molekulasúlyú alkoholban foly-60 tatjuk le; az éterkötés elbontását az előbbiekben megadott módon, enyhén savas hidrolízissel, például oxálsawal, acetonban végezzük; míg a keveréket kromatográfiával, előnyösen oszlopkromatográfiával, például savval mosott szilikagélen választjuk el. Az 65 elszappanosítást — amennyiben szükséges — az alkal-3
