168377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-etil-7-metil-4-oxo 1,4-dihidro-1,8-naftridin-3-karbonsav előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1973. VII. 17. (CI-1397) Közzététel napja: 1975. X. 28. Megjelent: 1977. III. 31. 168377 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 471/04 Feltalálók: Dr. MÉSZÁROS Zoltán vegyészmérnök, 22,5% HERMECZ István vegyészmérnök, 22,5% VASVARI Árpádné vegyész, 20% HORVÁTH Ágnes vegyészmérnök, 20% RITTLI Péter vegyésztechnikus 10% MÁNDI Attila vegyészmérnök, 5% Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt., Budapest *X Eljárás l-etil-7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsav előállítására Az l-etil-7-metil4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsav a gyógyászatban használatos, értékes tulajdonságokkal rendelkező antibakteriális szer. E vegyület az irodalom szerint a 7-metil-4-oxo-3-alkoxikarbonil-1,4 dihidro-l;8-naftiridin alkilezésével, majd 5 hidrolízissel állítható elő (1 000 892 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). Az eljárás hátránya, hogy a kiindulási anyag rendkívül nehezen tisztítható és sok szennyezést tartalmazó anyag; a kiindulási anyagot ugyanis a 2-amino-6-metil-piridin és etoxi-metilén- 10 malonsav-dietilészter ömledék formájában történő reagáltatásával állítják elő. A kapott 7-metil-4-oxo-3-alkoxikarbonil-l,4-dihidro-l,8-naftiridin lilás színű, sok szennyezést tartalmazó és igen nehezen tisztítható, rossz kristályosítási lehetőségeket biztosító 15 anyag. A kiindulási anyagból ezáltal sok szennyezés kerül a végtermékbe, mely egyrészről veszteségeket okoz, másrészről a termék minőségét rontja. Azt találtuk, hogy az l-etil-7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridin-3-karbonsav tiszta állapotban, 20 könnyen tisztítható új kiindulási anyagok felhasználásával oly módon állítható elő, hogy a) a (IIA) képletű l-etil-3-acetil-7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-1,8-naftiridint valamely alkálifém-hipohalogenittel reagáltatjuk; vagy 25 b) valamely (IIB) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése halogénatom) alkálifém-hidroxiddal hozunk reakcióba. A kiindulási anyagként felhasznált (IIA) és (IIB) általános képletű új vegyületeket oly módon állít- 30 hatjuk elő, hogy az (V) képletű 2-amino-6-metil-piridint vagy sóját valamely (VI) általános képletű vegyülettel (ahol X' jelentése hidrogén- vagy halogénatom és R jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) reagáltatjuk, a kapott (IV) általános képletű vegyületet, (mely képletben R és X' jelentése a fent megadott) ciklizáljuk, majd a kapott (III) általános képletű vegyületet (mely képletben X' jelentése a fent megadott) az 1-helyzetben alkilezzük. A (IIB) általános képletű vegyületekben a három X szimbólum azonos halogénatomot képvisel. Eljárásunk a) változata szerint acetilcsoportot kell karboxil-csoporttá alakítanunk. A reakciót előnyösen alkálifém-hipohalogenitek (pl. nátrium-hipoklorit, nátrium-hipobromit, kálium-hipobromit, kálium-hipoklorit) felhasználásával végezhetjük el. Az alkálifémhipohalogenitet előnyösen a megfelelő alkálifémhidroxidból és halogénből a reakcióelegyben in situ képezhetjük. A reakciót vízben vagy víz és vízzel elegyedő szerves oldószer (pl. dioxán, alkohol vagy piridin) elegyében végezhetjük el. A reakcióhőmérséklet általában 20-30 °C. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint az alkálifém-hidroxid (pl. nátriumhidroxid) és halogén (pl. klór vagy bróm) oldatához hűtés közben (5—10 C°-on) hozzáadjuk az l-etil-3-acetil-7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-naftiridint. A reakcióelegyet előbb szobahőmérsékleten tartjuk, majd enyhén melegítjük. Az (I) képletű vegyületet a reakcióelegyből, a reakcióelegy pl. kloroformmal történő extrahálása 168377 1