168375. lajstromszámú szabadalom • Eljárás protoemetin és analogonjainak előállítására

MAGYAR SZABADALMI 168375 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Nemzetközi osztályozás: á) Bejelentés napja: 1973. V. 14. (CI-1374) C 07 D 455/06 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1975. X. 28. Megjelent: 1977. III. 31. i •• Feltalálók: Dr. SZÁNTAY Csaba vegyészmérnök, TÖKE László vegyészmérnök, Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Budapest Eljárás protoemetin és analogonjainak előállítására 1 A protoemetin az emetin szintézisének fontos közbenső terméke. Az emetin az amőbás dizentéria és májbetegségek specifikus gyógyszere. A 151.712 sz. magyar szabadalmi leírás szerint élőállítása történhet 3-etil-l,2,3,4,6,7-hexahidro-9,10-dimetoxi-llbH-benzo(a)-kinolizin-2-ecetsav-etilészterből di-izo-butilalumíniumhidrides redukció útján -50 illetve -60 C°-on. Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással kedvezőbb körülmények között és gazdaságo- 10 sabban állíthatjuk elő a protoemetint és analogonjait, azaz az (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, oly módon, hogy (II) általános képletű nitrileket, mely képletben R jelentése a fent megadott, di-izobutil-alumínium- 15 hidriddel redukálunk. A nitril redukcióját egyszerű jeges hűtéssel, illetve szobahőmérsékleten is elvégezhetjük, az észter ipari méretekben igen körülményes, mélyhűtés redukciója helyett. A találmány szerinti eljárás további előnye a 20 lerövidült reakcióidő. A (II) általános képletű nitrilek 2-oxo-3-etil-9,10-dialkoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l lbH-benzokinolizin foszfonoecetsavnitril-származékokkal történő reagáltatásával s a kapott 2-(ciano-metilén)-3-etil 9,10-dialk- 25 oxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro-l lbH-behzokinolizin hidrogénezésével állíthatók elő. A redukciót szerves oldószeres, célszerűen apoláros oldószerben hajtjuk végre. Különösen alkalmazható benzolos vagy toluolos közeg. 30 A redukció lejátszódása után az elegytől az oldószert el kell választani. A terméket előnyösen szuszpenzióvá alakítjuk és így különítjük el az oldószertől. A szuszpenzióból extrakció útján nyerjük ki a kívánt terméket.. Az extrakciót célszerűen éterrel végezhetjük el. Eljárásunk további részleteit példákkal illusztráljuk. Példák 1. Kihevített száraz háromnyakú lombikra nyomáskiegyenlítővel felszerelt csepegtetőtölcsért, hőmérőt és higanyzárral végződő gázelvezetőt szerelünk. A készüléket állandó nitrogénatmoszféra alatt tartjuk. A nitrogént a csepegtetőtölcsér tetejére szerelt gázbevezetőn keresztül vezetjük a rendszerbe. 1,7 g (5,4 mól) 2-ciano-metil (3-etil-9,10-dimetoxil,2,3,4,6,7-hexahidro-llbH-benzo(A)kinolizint 20 ml abszolút toluolban feloldunk s beadagoljuk egy háromnyakú lombikba. 1 ml (6,0 mmól) diizo-butilalumíniumhidrid 5 ml abszolút toluollal készült oldatát csepegtetőtölcsérbe juttatjuk. Állandó kevertetés közben 0 C°-on 1 óra alatt becsepegtetjük a di-izo-butil-alumíniumhidrid-oldatot. Pezsgés észlelhető. A becsepegtetés befejezte után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 1 órát keverjük. A reakcióelegyet lassan intenzív keverés közben 50 ml telített NaHSOä vizes oldatába öntjük, amikor is tejfehér szuszpenzió keletkezik. A szuszpenziót a 168375 1