168375. lajstromszámú szabadalom • Eljárás protoemetin és analogonjainak előállítására
3 168375 4 toluoltól elválasztjuk. A toluolban kromatografálás után csak kevés nitril található. A szuszpenzióra étert rétegezve a pH-t 8—9-re állítjuk 10%-os nátrium-hidroxiddal. A vizes fázist 3X50ml éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton szárítjuk és éteres oldatot, majd bepároljuk. A 2-(formil-metil) 3-etil-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidro-1 lbH-benzo) a) kinolizin, amelyet ebben a formában azonnal továbbdolgozhatunk, 80%-os kitermeléssel képződik. 2. 1 g (3,18 mmól) optikailag aktív, balra forgató 2 - (c i ano-metil)-3-etil-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro 1 lbH-benzo) a)kinolizint iners gázatmoszférában 30 ml vízmentes toluolban oldunk és ehhez 0 C°-on, keverés közben, egy óra alatt 1,5 ml di-izobutil-alumíniumhidrid 10 ml vízmentes toluolban levő törzsoldatából 5 ml-t csepegtetünk amely a redukcióhoz szükséges ekvivalens redukálószer mennyiséget tartalmazza. Az oldatot további egy órán át keverjük és Kieselgel-G lapon kromatográfiásan ellenőrizzük a reakció előrehaladását [futtatószer: benzol/metanol 8/2]. Amennyiben a redukció még nem ment teljesen végbe, további 1 ml törzs oldatot adagolunk a keverékhez. Amikor az újabb minta (amelyet metanolban oldva, ecetsavval savanyítva kromatografálunk) vizsgálata a reakció végét jelzi, a toluolos oldatot 30 ml telített nátriumbiszulfithoz (vizes oldat) öntjük. A vizes fázist elválasztjuk és éter alatt 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal pH 10-értékre savanyítjuk, 3x100 ml éterrel extraháljuk, az egyesített éteres oldatot szárítjuk, bepároljuk. Nyers termelés 85%. A termék 2-(formil-metil)-3-etil-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,5,6,7-hexahidro-llbH-benzo(a)kinolizin. Ez az anyag alkalmas az emetin előállítására. Analízis céljából tisztítást végezhetünk a következő módon. Az olaj súlyával megegyező mennyiségű 70%-os perklórsavat adunk hozzá és etanol/víz 1:1 arányú elegyével hígítjuk. A kivált terméket vízmentes etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 140-141°C [a]s 2 ^ 6 = -10,1° (c=2 EtOH). 3. 4 g (0,1 mól) fémkáliumból készített káliumtercierbutiláthoz 26 ml (0,13 mól) foszforecetsavnitril 26 ml abszolút dimetilformamidban készült 0 C°-os. oldatát adjuk, majd ehhez 14,45 g (0,05 mól) benzo-kinolizin-keton 100 ml abszolút dimetilformamidban készített 0 C°-os oldatát öntjük hozzá hűtés közben úgy, hogy a hőmérséklet 0 °C maradjon (nitrogén-áram). Ezután a lombikot légmentesen bedugaszoljuk és 72 órán át jégszekrényben állni hagyjuk. A reakció menete Si02 -G lapon (aktiválatlan), 5 benzol: metanol 8,5:1,5 rendszerben követhető. Előhívás jód-gőzzel. Miután a reakció tökéletesen lejátszódott, az elegyet 500—600 g jégre öntjük, a kicsapódó anyagot leszívatjuk és vízzel mossuk, levegőn, majd infralámpa alatt súlyállandóságig szá-10 rítjuk. A termék fehér kristályok formájában, 13,6 g (87%) 2-(ciano-metilén-3-etil-9,l 0-dimetoxi-1,2,3,4,5,6,7, hexahidro-llbH-benzo(a)kinolizin. Op.: 115-117 °C. 15 4. 10 g(2-ciano-metüén)-3-etil-9,10-dimetoxi-l,2,-3,4,5,6,7-hexahidro-l lbH-benzo) a)kinozilint abszolút metanolban feloldunk és csontszenes palládium jelenlétében hidrogénezzük. Az elméleti hidrogént 20 (769 ml) 4 óra alatt az anyag felvette és a hidrogénfogyasztás is leállt. Ezután az oldatot redős szűrőn szűrjük, a katalizátort metanollal mossuk és a mosófolyadékkal egyesített szűrletet nitrogén-áramban, vákuumban bepároljuk. 8,85 g (88%) olajos anyag 25 marad vissza. A nyerstermék egy meghatározott részét preparatív lapon kromatografáltuk és a kapott főterméket infravörös és NMR színképekkel jellemeztük (az 30 anyag továbbra is olaj maradt). Szabadalmi igénypontok 35 1. Eljárás (I) általános képletű benzokinolizin-származékok előállítására, mely képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyület, mely képletben R jelentése a fent megadott, di-izobutil-alu-40 mínium-hidriddel redukálunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót jéghűtés mellett hajtjuk végre. 3. Az 1-2. igénypontok szerinti eljárás foganatosí-45 tási módja 2-(formil-metil)-3-etil-9,10-dimetoxi-1,2,3,4,6,7-hexahidro-l lbH-benzo(a)kinolizin előállítására, azzal jellemezve, hogy R helyén metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet redukálunk. 1 lap, 2 képlet A kiadásért felelős: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76-2223 - Dabasi Nyomda, Budapest - Dabas Felelős vezető: Földes György igazgató
